Autoři v souvislosti s vlastním kazuistickým sdělením diskutují problematiku vzácných mutací v genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu (anaplastic lymphoma kinase, ALK), známé mechanismy zvýšené tumorigeneze takto mutovaných nádorů nemalobuněčného karcinomu plic a možnosti jejich léčebného ovlivnění tyrosinkinázovými inhibitory. Jsou uvedeny literární zdroje a dokumentované případy vzácné mutace STRN-ALK fúze.

In connection with their own case report, the authors discuss the issue of rare mutations in the gene for anaplastic lymphoma kinase (ALK), known mechanisms of increased tumorigenesis of such mutated non-small cell lung cancer tumors and the possibilities of their therapeutic management using tyrosine kinase inhibitors. Literature sources and documented cases of a rare STRN-ALK fusion mutation are presented.

• Klíčová slova
• alectinib,
• MeSH
• adenokarcinom plic diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   MeSH
• fúze genů * MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• pleurální výpotek diagnostické zobrazování   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Frequency, distribution and prognostic meaning of ALK-partner genes other than NPM1 in ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) are unknown. Forty-nine of 316 ALCL diagnosed in the NHL-BFM study group showed no nuclear ALK expression suggestive of a variant ALK-partner; 41 were analysed by genomic capture high-throughput sequencing or specific RT-PCRs. NPM1::ALK was detected in 13 cases. Among the 28 patients with a non-NPM1::ALK-fusion partner, ATIC (n = 8; 29%) and TPM3 (n = 9; 32%) were the most common. Five of eight patients with ATIC::ALK-positive ALCL relapsed, none of nine with TPM3::ALK. Variant ALK-partners are rare and potentially associated with different prognoses.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   analýza   MeSH
• anaplastický velkobuněčný lymfom * genetika   patologie   MeSH
• dítě MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• jaderné proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• nukleofosmin * MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prognóza MeSH
• tropomyosin MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Cílená terapie představuje v současné době jednu z možných léčebných strategií u plicních nádorů. Její vysoká účinnost spočívá ve specifické inhibici cílové struktury, která je abnormálně aktivovaná v nádorové buňce a hraje klíčovou roli v onkogenezi. EML4-ALK fúzní gen, který byl poprvé popsán před pěti lety u pacientů s adenokarcinomem plic, má prokazatelně onkogenní potenciál, a je proto vhodným kandidátem pro cílenou léčbu. Tato přestavba vzniká v důsledku paracentrické inverze na krátkém raménku chromozomu 2 a vyskytuje se u 3–5 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Dále bylo identifikováno několik dalších genů, které mohou do fúze s genem ALK vstupovat: TGF, KIF5B a KLC1. Cílená inhibice konstitutivně aktivované ALK kinázy zprostředkovaná crizotinibem přinesla u pacientů pozitivních na přestavbu ALK genu výraznou léčebnou odpověď (57 %) s minimální toxicitou. Nicméně nedávno byla popsána ztráta odpovědi na léčbu crizotinibem v důsledku vzniku rezistentních mutací (C1156Y a L1196M) v kinázové doméně fúzního proteinu. Tím se otevírá prostor pro nové, vysoce specifické inhibitory, které budou schopné překonat rezistenci mutovaného EML4-ALK. Při výběru vhodných pacientů pro cílenou terapii hraje nezastupitelnou roli molekulární diagnostika, která nabízí pro detekci přestaveb genu ALK několik různých metodik. S identifikací nových genetických změn asociovaných se vznikem nádoru a vývojem nových molekulárních inhibitorů se léčba onkologických pacientů stále více posouvá k individualizované terapii.

Targeted therapy currently represents one of possible treatment strategies for lung cancer. High efficacy is achieved by specific inhibition of the target which is abnormally activated in a tumor cell and plays a key role in oncogenesis. EML4-ALK fusion gene, first described five years ago in patients with lung adenocarcinoma, undoubtedly has oncogenic potential and represents a promising candidate for targeted therapy. EML4-ALK fusion occurs due to paracentric inversion in the short arm of chromosome 2 and is detected in 3–5% of patients with non-small cell lung cancer. Moreover, additional fusion partners of ALK gene have been identified: TGF, KIF5B and KLC1. Targeted inhibition of constitutively activated ALK kinase mediated by crizotinib in patients positive for ALK gene rearrangements resulted in remarkable treatment response (57%) with minimal toxicity. Nevertheless, loss of response during crizotinib treatment was reported recently due to development of two resistant mutations (C1156Y and L1196M) within the kinase domain of the fusion protein. Therefore, novel, highly specific inhibitors able to overcome resistance of mutated EML4-ALK are needed. Molecular diagnostics plays an essential role in selection of suitable patients for targeted therapy and offers various methods for detection of ALK gene rearrangements. Identification of tumor-associated genetic changes together with development of novel molecular inhibitors shifts the treatment of oncologic patients towards individualized therapy.

• Klíčová slova
• molekulární diagnostika, crizotinib, inhibitory proteinkináz, molekulární cílená terapie, anaplastic lymphoma kinase,
• MeSH
• chromozomální inverze genetika   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční metody   MeSH
• imunohistochemie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   patologie   MeSH
• nádorové biomarkery analýza   genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody   MeSH
• proteiny asociované s mikrotubuly * genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny buněčného cyklu genetika   metabolismus   MeSH
• pyrazoly farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• určení vhodnosti pacienta metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

A 35-year-old Japanese man who had experienced hoarseness for 10 years presented with a vocal cord lesion. A gross examination revealed a left vocal cord polyp occupying two-thirds of the vocal space. The endoscopically resected lesion contained scattered atypical fibroblastic, stellate, or ganglion-like cells with mucoid stroma. Vacuolated cells were also seen. Lymphoplasmacytic infiltrate was largely undetectable. A vocal cord polyp was first suspected, but well-differentiated liposarcoma and inflammatory myofibroblastic tumor (IMT) were included in the differential diagnoses. The tumor cells were positive for anaplastic lymphoma kinase (ALK), calponin, and vimentin, and negative for other smooth muscle markers by immunohistochemistry. Structures resembling myofibroblasts were not observed by electron microscopy, which confirmed abundant rough endoplasmic reticulum in the tumor cells and accumulated lipid droplets in some tumor cells. ALK gene rearrangement was detected by fluorescence in situ hybridization, and TIMP3-ALK fusion was confirmed by 5' rapid amplification of cDNA ends. We diagnosed the lesion as an IMT, and an ALK-rearranged stellate cell tumor may be postulated. This is the first report of a fusion partner gene of ALK in a case of laryngeal IMT.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• hlasové řasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• myofibroblasty patologie   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• plazmocelulární granulom diagnóza   patologie   MeSH
• tkáňový inhibitor metaloproteinasy 3 metabolismus   MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The category of ALK -rearranged mesenchymal neoplasms has been evolving rapidly, with reports of morphologically diverse lesions of cutaneous, soft tissue, and visceral origin. While some of these represent morphologically defined entities harboring recurrent ALK fusions (inflammatory myofibroblastic tumor and epithelioid fibrous histiocytoma), others are unclassified by morphology with variable overlap with the tyrosine kinase family of neoplasia and their underlying ALK fusions cannot be suspected based on morphology. We herein report 3 cases that expand the anatomic, morphologic, and genotypic spectrum of ALK -rearranged unclassified neoplasms. Patients were all adults aged 46 to 69 (median: 63) who presented with a mass located in the gingiva, subcutis of the back, and submucosal posterior pharyngeal wall. The tumor size ranged from 1 to 2.7 cm (median: 1.6). Conservative surgery was the treatment in all patients. Follow-up was available for one patient who remained disease-free at 14 months. Histologically, all tumors displayed large polygonal cells with foamy to granular and lipogenic-like microvacuolated copious cytoplasm and medium-sized round nuclei with 1 or 2 prominent nucleoli. Mitoses and necrosis were not seen. The initial diagnostic impression was PEComa, inflammatory rhabdomyoblastic tumor and unclassified pseudolipogenic neoplasm. Strong cytoplasmic ALK was detected by immunohistochemistry in all cases. Other positive markers include Cathepsin K (2/2), desmin (1/3), focal MyoD1 (1/1), focal SMA (1/3), and focal EMA (1/2). Targeted RNA sequencing revealed ALK fusions with exon 20 (2 cases) and exon 19 (one case) of ALK fused to RND3 (exon 3), SQSTM1 (exon 6), and desmin (intron 6). Methylation profiling in the desmin-fused case (initially diagnosed as inflammatory rhabdomyoblastic tumor) revealed an inflammatory myofibroblastic tumor match with a low confidence score of 0.5 and a flat copy number variation (CNV) profile. No NF1 mutation was detected in this case, altogether excluding an inflammatory rhabdomyoblastic tumor. Our study highlights and expands the morphologic and anatomic diversity of ALK- fused neoplasms and documents novel fusion partners ( RND3 and desmin).

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   MeSH
• fenotyp * MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genová přestavba * MeSH
• imunohistochemie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• pěnové buňky patologie   enzymologie   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Congenital mesoblastic nephroma (CMN), the most common renal tumor of infancy, is a mesenchymal neoplasm histologically classified into classic, cellular, or mixed types. Most cellular CMNs harbor a characteristic ETV6-NTRK3 fusion. Here, we report an unusual congenital mesoblastic nephroma presenting in a newborn boy with a novel EML4-ALK gene fusion revealed by Anchored Multiplex RNA Sequencing Assay. The EML4-ALK gene fusion expands the genetic spectrum implicated in the pathogenesis of congenital mesoblastic nephroma, with yet another example of kinase oncogenic activation through chromosomal rearrangement. The methylation profile of the tumor corresponds with infantile fibrosarcoma showing the biological similarity of these two entities.

• MeSH
• fibrosarkom diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• lidé MeSH
• mezoblastický nefrom diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• protoonkogenní proteiny c-ets genetika   MeSH
• receptor trkC genetika   MeSH
• represorové proteiny genetika   MeSH
• sekvenování transkriptomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Previous studies showed that ALK is often positive in epithelioid fibrous histiocytoma (EFH). Two cases of EFH with ALK gene fusions have been recorded. Our objective was to study a series of EFH to present histopathological variations of EFH, identify novel ALK gene fusions, and determine whether there is a correlation between histopathological features and particular gene. We investigated 14 cases of EFH, all ALK immunopositive. The cases were assessed histopathologically as well as for ALK and TFE-3 rearrangements using FISH and ALK gene fusions using next-generation sequencing. The analysis of the sequencing results was performed using the Archer Analysis software (v5; ArcherDX Inc). The study group consisted of 8 female and 6 male patients, ranging in age from 18 to 79 years (mean 42 years; median 37.5 years). All presented with a solitary lesion. Microscopically, most lesions were polypoid and composed of epithelioid cells with ample cytoplasm. In addition, a variable number of bi-, tri-, or multinucleated, spindled, multilobated, cells with eccentric nuclei, cells with nuclear pseudoinclusions, mucinous, and grooved cells were admixed. In 5 cases, the predominant epithelioid cell component consisted of rather small cells, whereas spindled cells dominated in 3 cases. Of these, 2 lesions were composed rather of pale eosinophilic to clear cells, occasioning a resemblance to PEComa or leiomyoma. Immunohistochemically, all cases expressed ALK and 11 were positive for TFE-3. The break apart test for ALK was positive in 11 cases, whereas specimens from the remaining 3 cases were not analyzable. ALK genes fusions were found in all but 3 cases and included SQSTM1-ALK (3), VCL-ALK (3), TMP3-ALK (2), PRKAR2A-ALK (1), MLPH-ALK (1), and EML4-ALK (1). No correlation between histological features and type of ALK fusion was found. TFE-3 break apart test was negative. It is concluded that ALK-immunopositive EFH shows ALK gene fusions that involve various protein-coding genes, implicated in a variety of biological processes. Rare variants of EFH rather consist of spindled "non-epithelioid" cells.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza genetika   MeSH
• benigní fibrózní histiocytom genetika   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• genová přestavba MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory kůže genetika   patologie   MeSH
• onkogenní fúze MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

We herein present a rare case of an EML4-ALK positive patient. A 61-year-old man was diagnosed with locoregional non-small cell lung cancer (NSCLC). No EGFR mutations were detected, and therefore the ALK rearrangement was evaluated using immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH) and the reverse transcription PCR (RT-PCR) method for EML4-ALK. All methods showed a positive result and, therefore, the patient was treated with crizotinib with a good therapeutic response. However, a detailed RT-PCR analysis and sequencing revealed an unexpected 138 bp insertion of attractin-like 1 (ATRNL1) gene into the EML4-ALK fusion gene. In our case, the positive therapeutic response suggests that ATRNL1 insertion does not affect EML4-ALK's sensitivity to crizotinib. This case shows great EML4-ALK heterogeneity and also that basic detection methods (IHC, FISH) cannot fully specify ALK rearrangement but in many cases a full specification seems to be important for an effective TKI indication, and sequencing ALK variants might contribute to optimized patient selection.

• MeSH
• fúzní onkogenní proteiny chemie   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• inzerční mutageneze * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• nádory plic diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyridiny terapeutické užití   MeSH
• rentgendiagnostika hrudníku MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• adenokarcinom plic diagnóza   genetika   MeSH
• anaplastická lymfomová kináza genetika   MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny genetika   MeSH
• myši SCID MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory plic diagnóza   genetika   MeSH
• proteiny nervové tkáně genetika   MeSH
• proteiny vázající kalmodulin genetika   MeSH
• staging nádorů MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Estrogeny jsou steroidní hormony, které za normálních okolností ovlivňují řadu fyziologických funkcí v buňkách, známá je jejich nezastupitelná úloha v reprodukčním sytému. Jejich účinek je dán vazbou na estrogenové receptory (ER). U ER jsou rozeznávány dva hlavní subtypy – ERα a ERβ. Exprese ER jsou exprimovány nejen v buňkách orgánů reprodukčních systémů. Známá je jejich exprese i v buňkách kostí, mozku, ve střevě, v endotelu, v ledvinách, v plicích a dalších tkáních. Přítomnost ER v buňkách karcinomu plic (lung cancer – LC) byla poprvé popsána počátkem 80. let 20. století. V odborné literatuře jsou popsány také koincidence exprese ERβ s aktivační mutací epidermálního růstového faktoru, zvažován je i aditivní antiproliferační efekt antiestrogenů a inhibitorů tyrozinkináz v léčbě adenokarcinomu plic. Koincidence exprese ER a translokace ALK v dostupné literatuře doposud popsána nebyla. Čtyřleté přežití u generalizovaného nemalobuněčného karcinomu plic ukazuje na literárně diskutovanou možnost, že oba molekulární znaky (exprese ER a ALK pozitivita) mohou být příznivým prognostickým bio­markerem u tohoto nádoru. Případ: Je popsán případ 69leté nemocné s generalizovaným adenokarcinomem plic, u něhož byla prokázána pozitivita ER a fúzního genu ALK-EML4. Nádor byl zjištěn ve stadiu IV a dodatečným vyšetřením bylo spolehlivě vyloučeno maligní onemocnění gynekologické oblasti. Nemocná byla léčena chemoterapií a tyrozinkinázovým inhibitorem ALK. Závěr: Úloha jednotlivých podtypů ER v kancerogenezi LC a v možnostech jejího léčebného ovlivnění není jednoznačně stanovena. Jedná se o první popsaný případ koincidence ALK-EML4 a ERβ u LC.

Background: Estrogens are steroid hormones that affect a number of physiological functions in cells; these compounds play an irreplaceable role in the reproductive system. Their effects are mediated by the estrogen receptor (ER), of which there are two subtypes – ERα and ERβ. ERs are expressed in regions outside the reproductive system, including bone, brain, intestine, endothelium, kidney, and lung. Expression of ER by lung cancer (LC) cells was first described in the early 1980s. The experimental literature also describes co-expression of ERβ and an epidermal growth factor activating mutation, and the additive antiproliferative effects of anti-estrogens plus tyrosine kinase inhibitors during treatment of lung adenocarcinoma. However, coincident expression of ER and ALK translocation were not decribed. The 4-year survival for generalized non-small cell lung cancer indicates the possibility that both molecular features (ER and ALK positivity) may be a favorable prognostic biomarker for this tumor. Case: A 69-year-old patient presented with generalized lung adenocarcinoma that was positive for ERb and the ALK-EML4 fusion gene. The tumor was stage IV. Additional examinations excluded malignancy of the gynecological area. The patient was treated with chemotherapy and a tyrosine kinase ALK inhibitor. Conclusion: The role of individual ER subtypes in LC carcinogenesis, and the possible therapeutic effects, is unclear. This is the first documented case of co-occurrence of ALK-EML4 and ERβ in LC.

• MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• přežívající onkologičtí pacienti MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• receptory pro estrogeny MeSH
• senioři MeSH
• smrt MeSH
• translokace genetická MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH