AR Dotaz Zobrazit nápovědu

Přesná shoda Sémantické

Východiska: U nemocných s metastatickým kastračně refrakterním karcinomem prostaty (metastatic castration-refractory prostate cancer – mCRPC) existuje několik možností systémové léčby, zahrnující zejména enzalutamid a abirateron, souhrnně nazývané androgen-receptor targeting agents (ARTA), taxany docetaxel a cabazitaxel a radioizotopové léčivo 223-radium dichlorid. U části nemocných s mCRPC dochází během syntézy androgenového receptoru (AR) k alternativnímu sestřihu mRNA se vznikem zkrácené formy AR bez vazebné domény pro androgeny. Na takovou formu AR se nemůže androgen navázat a receptor může aktivovat signální dráhy i bez svého ligandu. V několika pracích z poslední doby se ukázalo, že přítomnost sestřihové varianty androgenového receptoru AR-V7 (ARV – AR varianty) na úrovni proteinu a mRNA je faktorem zhoršujícím celkovou prognózu mCRPC a je spojena s refrakteritou na ARTA. Protože přítomnost AR-V7 neovlivňuje účinnost další skupiny léků využívaných u mCRCP, zejména taxanů, uvažuje se o využití AR-V7 jako prediktivního markeru pro individualizaci léčby mCRPC. K detekci AR-V7 jsou používány dva typy testů pracujících s cirkulujícími nádorovými buňkami – na základě mRNA a na základě detekce abnormálního proteinu. Cíl: Popsat současný stav testování na přítomnost AR-V7 u mCRPC a perspektivy využití této metody pro výběr nemocných k léčbě ARTA. Závěr: Procento CTC AR-V7+ pacientů v populaci mužů dosud neléčených ARTA je dle dostupných studií relativně nízké na začátku léčby, ale u pacientů předléčených ARTA se prevalence AR-V7 zvyšuje a dosahuje 19–34 %. Vzhledem k vyšší očekávané prevalenci by v této populaci pravděpodobně bylo testování na AR-V7 ekonomicky přínosné. Procento AR-V7+ pozitivních pacientů odpovídajících na léčbu ARTA ve 2. linii po progresi na jiné léky ze skupiny ARTA se zdá být velmi nízké, jen 4,8 %. Jednou z indikací testování AR-V7 by proto mohla být situace, kdy se u nemocného předléčeného jedním typem ARTA zvažuje léčba jiným lékem z této skupiny. Jak testy na úrovni proteinu, tak testy na úrovni mRNA procházejí v současnosti klinickou validací v prospektivních studiích, jejichž výsledky se očekávají v nejbližším roce.

Background: Several systemic treatment options are currently available for patients with metastatic castration-refractory prostate cancer (mCRPC), including the androgen-receptor targeting agents (ARTA) enzalutamide and abiraterone, the taxanes docetaxel and cabazitaxel, and the radioisotope drug 223-radium dichloride. In some patients with mCRCP, alternative splicing of androgen receptor (AR) mRNA occurs, resulting in the formation of a truncated AR lacking the androgen-binding domain. These receptors activate downstream signalling pathways even without the ligand. Recent studies show that the presence of the AR-V7 (ARV – AR variants) splicing variant is associated with resistance to ARTA. Because the presence of AR-V7 does not affect the efficacy of other systemic therapies used in mCRCPs, particularly taxanes, AR-V7 is a candidate predictive biomarker for the individualisation of mCRCP treatment. Two types of assays based on mRNA or abnormal protein detection are used to detect AR-V7 in circulating tumour cells. Aim: To describe the current status of AR-V7 testing in mCRPC and possible applications of this method for predicting outcomes of ARTA therapy. Conclusion: The percentage of CTC AR-V7+ in ARTA-naive men is relatively low at baseline, but in patients pretreated with ARTA, the prevalence of AR-V7 increases to 19–34%. Given the relatively high expected prevalence, AR-V7 testing may be economically feasible in this population. The proportion of AR-V7+ patients responding to ARTA retreatment appears to be very low, at only 4.8%. AR-V7 testing could thus be useful if an ARTA switch is considered in a patient progressing onto an ARTA drug. Both protein-based tests and mRNA-based tests are currently undergoing clinical validation in prospective studies, with results expected within a year.

Klíčová slova
enzalutamid, detekce AR-V7,
MeSH
abirateron aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
alternativní sestřih MeSH
antagonisté androgenních receptorů * terapeutické užití MeSH
imunohistochemie MeSH
klinické zkoušky jako téma MeSH
léková rezistence MeSH
lidé MeSH
nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie MeSH
nádory prostaty MeSH
protinádorové látky MeSH
taxoidy terapeutické užití MeSH
Check Tag
lidé MeSH
Publikační typ
práce podpořená grantem MeSH
přehledy MeSH

Výzkumná zpráva

Mechanismy epigenetické kontroly exprese a funkce androgenového receptoru (AR) u karcinomu prostaty : možné terapeutické blokády koaktivátorů AR

Smešný Trtková, Kateřina, 1965-
Autor Autorita ORCID
Kolář, Zdeněk, 1953-
Autor Autorita ORCID
Univerzita Palackého
Autor Autorita

Praha : Iga MZ ČR, 2012

Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR

Přeruš. str. : il., tab. ; 31 cm

1/ Regulace mechanismu, při kterém se korepresory společně s koaktivátory ucházejí o vazbu s androgenovým receptorem. 2/ Objasnit vliv inhibitoru histonových deacetylaz na změny kovalentních histonových modifikací. 3/ Zjistit, zda-li změny histonových modifikací (acetylace a metylace) stimulují korepresory anebo jsou důsledkem jejich aktivace. 4/ Předpokládáme-li, že metylace může být příčinou umlčení exprese androgenového receptoru, ověřit účinek demetylačního agens případně v jeho kombinaci s inhibitorem histonových deacetyláz na obnovenou expresi androgenového receptoru.; 1/ Regulation of mechanism by which corepressors compete with coactivators for binding to androgen receptor. 2/ Elucidate an effect of the inhibitor histone deacetylation on changes of covalent histone modifications. 3/ Determine whether histone modifications changes (acetylation and methylation) stimulate corepressors or they are results of their activation. 4/ If we suppose that methylation could be a reason of androgen receptor silencing, we would like to test the effect of demethylation agents or aits combination with inhibitor of histone deacetylation, on possible expression of androgen receptor.