Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) hraje důležitou roli ve vývoji a progresi lidských epiteliálních karcinomů, včetně nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Aktivace dráhy EGFR podporuje růst a progresi nádoru, stimuluje proliferaci nádorových buněk, produkci angiogenních faktorů, invazi a metastazování a tlumí apoptózu. Cílenou léčbou se snažíme tyto změněné signální dráhy narušit. Inhibitory tyrozinkinázy EGFR prokázaly svoji účinnost při přítomnosti aktivačních mutací především v exonu 19 a 21 genu EGFR u NSCLC. Afatinib je inhibitor tyrozinkinázy druhé generace, který ireverzibilně blokuje celou rodinu ErbB.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) plays an important role in the development and progression of human epithelial carcinomas, including NSCLC (non‑small cell lung carcinoma). EGFR pathway activation supports tumor growth and progression, stimulates tumor cell proliferation, angiogenic factors, invasion and metastasis, and suppresses apoptosis. With targeted therapy, we try to disrupt these altered signaling pathways. EGFR tyrosine kinase inhibitors have shown their efficacy in the presence of activation mutations, particularly in EGFR gene exons 19 and 21 of the NSCLC. Afatinib is a second generation tyrosine kinase inhibitor that irreversibly blocks the entire ErbB family.

• MeSH
• Afatinib MeSH
• Quinazolines therapeutic use   MeSH
• ErbB Receptors * antagonists & inhibitors   MeSH
• Humans MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   MeSH
• Radiation-Sensitizing Agents therapeutic use   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

Plicní karcinom je hlavní příčinou úmrtí na zhoubné nádory, přičemž většina nemocných přichází s metastatickým stadiem IV. V tomto stadiu spočívá terapie hlavně v paliativní systémové léčbě. Standardem u všech adenokarcinomů by mělo být vyšetření molekulárního profilu aktivačních mutací EGFR, protože při pozitivitě této mutace vede cílená léčba některým z nízkomolekulárních tyrosinkinázových inhibitorů (gefitinib, erlotinib, afatinib) k dosažení přibližně 60 % léčebných odpovědí a významně prodlužuje přežití. Afatinib je nový selektivní ireverzibilní inhibitor nejen EGFR, ale celé rodiny ErbB. Ve dvou randomizovaných studiích prokázal významně lepší účinnost ve smyslu vyššího počtu léčebných odpovědí a prodloužení doby do progrese v rozmezí 11,1–13,8 měsíce, podle předdefinovaných diagnostických podskupin, v porovnání se standardní cytostatickou kombinací založenou na cisplatině. Na základě toho byl registrován k podávání u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených inhibitory tyrosinkinázy EGFR. Probíhají studie srovnávající afatinib s jinými inhibitory tyrosinkinázy EGFR.

Lung cancer is the leading cause of death among malignant tumours, most patients presenting in the metastatic stage IV. Therapy of this stage consists mainly in systemic palliative treatment. The required standard for all adenocarcinomas includes investigation to determine the molecular profile of activating EGFR mutations as targeted treatment with some of the small molecule tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib, afatinib) in patients with positivity of this mutation results in approximately 60% response rate and significantly extended survival. Afatinib is a new selective irreversible inhibitor not only of EGFR, but of the whole ErbB family. Two randomized trials of afatinib have shown significantly better efficacy in terms of higher rates of treatment responses and extended progression- -free survival in the range of 11.1–13.8 months as determined according to predefined diagnostic subgroups, as compared with a standard platinum-based cytostatic combination. Based on these results, it was approved for administration to EGFR TKI-naïve patients with non-small- -cell lung carcinoma with activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Ongoing studies compare afatinib with other TKI EGFRs.

• MeSH
• Afatinib MeSH
• Biological Therapy MeSH
• Quinazolines * administration & dosage   pharmacokinetics   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• ErbB Receptors * antagonists & inhibitors   administration & dosage   pharmacokinetics   therapeutic use   MeSH
• Protein Kinase Inhibitors * administration & dosage   pharmacokinetics   therapeutic use   MeSH
• Clinical Trials, Phase II as Topic MeSH
• Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
• Quality of Life MeSH
• Humans MeSH
• Neoplasm Metastasis * drug therapy   MeSH
• Lung Neoplasms * drug therapy   physiopathology   MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   MeSH
• Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions MeSH
• Palliative Care MeSH
• Survival MeSH
• Randomized Controlled Trials as Topic MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Karcinom plic je v České republice u mužů nádorem s nejvyšší mortalitou. U žen pak zaujímá z hlediska mortality třetí místo. Většina nemocných je diagnostikována ve stadiu neresekabilním, lokálně pokročilém či metastazujícím (stadium IIIB–IV). Nemalobuněčný karcinom představuje 80 % všech karcinomů plic. V současné době se i v léčbě plicní rakoviny uplatňuje přístup personalizované medicíny. V případě potvrzené aktivační mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR), v době diagnostiky tumoru, se doporučuje u pacientů se stadiem IV zahájit léčbu tyrozinkinázovými inhibitory (tyrosine kinase inhibitor – TKI). Afatinib patří mezi TKI druhé generace. Je prokázána jeho efektivita jak u senzitivních běžných mutací, tak rovněž u mutací méně častých, a to i těch, které jsou na léčbu standardními TKI první generace rezistentní (T790). Nežádoucí účinky jsou podobné jako u TKI první generace a jsou zvládnutelné podpůrnou terapií, deeskalací či přerušením léčby.

In the Czech Republic, lung cancer is the tumor with the highest mortality in men. In women, it is responsible for the third highest mortality. Most patients are diagnosed in the non-resectable, locally advanced or metastatic stage (stage IIIB-IV). Non-small cell lung cancer represents 80% of all lung cancers. Currently, an individualised approach has also become effective in the treatment of lung cancer. If an activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation is confirmed at diagnosis, therapy using tyrosine kinase inhibitors (TKI) is recommended. Afatinib is a second generation TKI. Effectiveness of this drug has been confirmed in both sensitive common mutations, as well as in sporadic and even those resistant to standard first generation TKI (T790). The side effects are similar to those of the first generation TKIs and manageable by supportive care, de-escalation or interruption of therapy.

• MeSH
• Afatinib MeSH
• Quinazolines administration & dosage   pharmacokinetics   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• ErbB Receptors MeSH
• Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
• Quality of Life MeSH
• Drug Interactions MeSH
• Humans MeSH
• Mutation MeSH
• Lung Neoplasms diagnosis   drug therapy   MeSH
• Protein-Tyrosine Kinases antagonists & inhibitors   pharmacokinetics   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

x

x

• Keywords
• Giotrif,
• MeSH
• Survival Analysis MeSH
• Quinazolines administration & dosage   pharmacokinetics   pharmacology   adverse effects   MeSH
• ErbB Receptors genetics   drug effects   MeSH
• Genes, erbB-1 drug effects   MeSH
• Protein Kinase Inhibitors administration & dosage   pharmacology   MeSH
• Drug Interactions MeSH
• Humans MeSH
• Mutation MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Clinical Study MeSH

Autor předkládá kasuistiku pacienta léčeného afatinibem. Jedná se o muže narozeného v roce 1961, u něhož byl 3. 6. 2014 perthorakální punkcí ložiska levé plíce pod kontrolou CT diagnostikován primární plicní adenokarcinom acinárně mikropapilárního typu, podle TNM klasifikace T4N3M1b st. IV, s oboustranným metastatickým postižením plic, karcinomatózní lymfangoitidou, výpotkem a metastázami do jater a štítné žlázy. Ložisko metastázy ve štítné žláze bylo ověřeno punkčně a porovnáno se vzorkem tkáně odebrané z plíce. Výkonnostní status podle ECOG byl 1. molekulárněgenetickým vyšetřením 20. 6. 2014 byla zjištěna aktivační mutace EGFR v exonu 21 L858R, byla zjištěna i amplifikace genu EGFR, nebyla nalezena přestavba genu ALK a ROS1. Pacient byl pouze příležitostný kuřák, k lékaři se dostal pro úbytek hmotnosti sedm kilogramů za tři měsíce a dechové stesky se suchým pokašláváním. Léčba afatinibem v časném přístupu byla zahájena 27. 6. 2014, tedy za méně než měsíc od odběru tkáně. Pacient byl v pravidelném sledování s dlouhodobou výraznou parciální regresí postižení plic, jater a štítné žlázy při zlepšení výkonnostního stavu podle ECOG na 0 až do progrese nemoci po 18 měsících léčby do CNS s celkovým přežitím 28 měsíců.

The author presents the case report of the patient treated with afatinib. This is a man, the year 1961, in which, on June 3, 2014, a perthoraxal puncture of the left lung bearing under CT control was diagnosed with primary pulmonary adenocarcinoma of the acinaric micropapillary type according to TNM classification T4N3M1b grade IV, with bilateral metastatic lung disease, carcinomatous lymphangiitis, exudate, and metastases to the liver and thyroid. The metastasis of the thyroid gland has been verified punctually and compared to a sample of tissue taken from the lung. Performance status of ECOG 1. Molecular genetic examination on 20 June 2014 detected EGFR activation mutation in L858R exon 21, EGFR gene amplification was detected, ALK and ROS1 gene reconstruction was not found. The patient was only an occasional smoker, the patient visited his physician for weight loss of seven kilograms in three months, and dyspnoea with dry cough. Early treatment with afatinib was initiated on June 27, 2014, less than one month after tissue collection. The patient was on regular monitoring with long-term severe partial regression of lung, liver and thyroid involvement in ECOG 0 performance improvement until disease progression after 18 months of CNS treatment with a total survival of 28 months.

• MeSH
• Afatinib MeSH
• Quinazolines MeSH
• Molecular Targeted Therapy MeSH
• ErbB Receptors MeSH
• Quality of Life MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Neoplasm Metastasis MeSH
• Mutation MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * diagnosis   drug therapy   pathology   MeSH
• Tomography, X-Ray Computed MeSH
• Disease-Free Survival MeSH
• Protein-Tyrosine Kinases * antagonists & inhibitors   MeSH
• Check Tag
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Male MeSH
• Publication type
• Case Reports MeSH

Východiska: Mutace EGFR v exonu 18-T719X u nemalobuněčného karcinomu plic je vzácná, vyskytuje se v 1-5 % všech mutací EGFR. Účinnost léčby inhibitory tyrozinkinázy EGFR u nádorů s méně běžnými mutacemi je dosud nejasná a predikce léčebné odpovědi málo prozkoumaná. Pozorování: Nekuřačka, 71 let, s diseminovaným adenokarcinomem plic s mutací v exonu 18-T719X byla léčena afatinibem. Za 2 měsíce bylo dosaženo parciální odpovědi, přežití bez progrese bylo 19 měsíců. Pro kožní toxicitu a stomatitidu stupně 2 byla za 3 měsíce snížena dávka afatinibu na 30 mg/den, za dalších 10 měsíců pro protrahovanou leukopenii a neutropenii stupně 2 dále snížena na 20 mg/den. Závěr: U pacientky bylo dosaženo parciální odpovědi, která trvala i přes snížení dávky afatinibu o 50 % po dobu 19 měsíců.

Introduction: Exon 18-T719X EGFR mutation in non-small cell lung cancer is rare, only 1-5% of all EGFR mutations. The efficacy of EGFR tyrosin kinase inhibitors in tumours with uncommon mutations is still unclear and the prediction of response of such tumours to therapy remains unexplored. Case: A 71-year-old woman with no previous smoking history with disseminated lung adenocarcinoma with exon 18-T719X EGFR mutation was treated with afatinib. A partial response was achieved in 2 months, progression-free survival was 19 months. The dose of afatinib was reduced to 30 mg/day after 3 months due to skin toxicity and stomatitis grade 2. Next reduction to 20 mg/day was performed after 10 subsequent months due to leucopenia and neutropenia grade 2. Conclusion: With this patient, a partial response which lasted 19 months despite 50% reduction of the afatinib dose was achieved.

• MeSH
• Afatinib MeSH
• Quinazolines administration & dosage   pharmacokinetics   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• ErbB Receptors therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   MeSH
• Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions MeSH
• Tomography, X-Ray Computed methods   MeSH
• Antineoplastic Agents administration & dosage   pharmacology   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• Antineoplastic Protocols MeSH
• Aged MeSH
• Treatment Outcome MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Aged MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Case Reports MeSH

Ve snaze ovlivnit špatnou prognózu a dosud neuspokojivé výsledky léčby u nemocných s metastazujícím a lokoregionálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic jsou vyvíjeny a klinicky testovány další léky, k nimž patří i nová malá molekula k perorálnímu podávání afatinib (BIBW 2992) s duálním účinkem spočívajícím v ireverzibilní blokádě EGFR i HER2. Dosud jsou známy výsledky preklinických studií a studie II. a II./III. fáze, další testování probíhá. Dosavadní výsledky a závěry jsou uvedeny v tomto článku.

Efforts to influence the poor prognosis and as yet unsatisfactory results of patients with metastatic and locoregional advanced non-small-cell lung cancer are translating in the development and clinical testing of further agents including also the new small molecule for oral administration, afatinib (BIBW 2992), with dual effect consisting in the inhibition of both EGFR and HER2. Data available so far include the results of preclinical studies and phase II and II/III studies, while other testing is ongoing. This article reports the conclusions as well as results reached so far.

• Keywords
• blokátory tyrosinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR),
• MeSH
• Biological Therapy trends   MeSH
• Adult MeSH
• Epidermal Growth Factor pharmacology   MeSH
• Drug Evaluation MeSH
• Humans MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung drug therapy   MeSH
• Antineoplastic Agents pharmacokinetics   pharmacology   therapeutic use   MeSH
• Receptor Protein-Tyrosine Kinases antagonists & inhibitors   MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Humans MeSH

Cílená léčba je moderním trendem u všech nádorových onemocnění vzhledem k její nižší toxicitě a vyšší účinnosti ve srovnání s běžnou chemoterapií. U NSCLC se touto cestou bylo možno vydat díky poznání EGFR (epidermoidní růstový faktor) mutací a na ně cílených léků. První generace těchto léků jasně prokázala svoji efektivitu, avšak neúčinkuje u všech pacientů, a hlavně na ni po čase vzniká rezistence. Vznikla tedy snaha tyto vlastnosti ovlivnit rozšířením spektra blokace na celou ErbB rodinu (kam patří i EGFR) při únosných nežádoucích účincích. Prvním z této druhé generace léčiv byl afatinib, který prokázal nejen účinnost v prodloužení doby do progrese u první linie léčby pacientů s EGFR mutací, ale především i zlepšení kvality života těchto nemocných. Další studie naznačují jeho účinnost i v druhé/třetí linii léčby u již předléčených pacientů.

Targeted therapy is a modern trend for all cancer due to its lower toxicity and higher efficiency compared with conventional chemotherapy. It was possibble to go this way at NSCLC thanks to the knowledge of EGFR mutations and development of connected targeted drugs. The first generation of these drugs has clearly demonstrated its effectiveness, but does not work at all patients and particularly there is problem with formation of tumor resistence to this treatment. Thus, there is an effort these properties affect by the expansion of the spectrum of blocking receptors on complete ErbB family (which includes EGFR) with tolerable side effects. The first of the second generation drugs was afatinib, which demonstrated not only efficacy in delaying progression in first-line treatment of patients with EGFR mutations, but also improving the quality of life of these patients. Other studies suggest its effectiveness even in the second / third-line treatment of patients already pretreated by chemotherapy or EGFR-TKIs.

• MeSH
• Acneiform Eruptions chemically induced   prevention & control   therapy   MeSH
• Quinazolines administration & dosage   pharmacology   adverse effects   MeSH
• Molecular Targeted Therapy * methods   MeSH
• ErbB Receptors antagonists & inhibitors   MeSH
• Clinical Trials, Phase II as Topic MeSH
• Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
• Humans MeSH
• Multicenter Studies as Topic MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   MeSH
• Paronychia drug therapy   chemically induced   MeSH
• Diarrhea chemically induced   prevention & control   MeSH
• Stomatitis drug therapy   chemically induced   MeSH
• Protein-Tyrosine Kinases antagonists & inhibitors   MeSH
• Dose-Response Relationship, Drug MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

Afatinib (Giotrif®) je prvním ireverzibilním blokátorem receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) a dalších receptorů rodiny ErbB (HER1–4), který byl schválen pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic na základě výsledků dvou velkých randomizovaných klinických studií fáze III. Přináší významné prodloužení doby do progrese u pacientů a prodloužení celkového přežití s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací EGFR v porovnání se standardní chemoterapií. Léčba afatinibem vede k ústupu onemocnění, zmírnění příznaků choroby a zlepšení kvality života. Nejčastější nežádoucí účinky, zejména průjem a kožní exantém jsou předvídatelné a ve většině případů zvládnutelné.

Afatinib (Giotrif®) is the first irreversible inhibitor of EGFR and other ErbB receptors (HER1–4) that has been approved for the treatment of patients with distinct types of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). It is an oral, once daily targeted therapy, based on the results of two large, randomized phase III clinical trials. Compared to standard chemotherapy Afatinib demonstrated an overall survival benefit for patients with the most common type of EGFR mutation (exon 19 deletion/L858R) and improve symptoms of the disease and the quality of life. The most common drug-related adverse events, especially diarrhoea and skin disorders are predictable, generally manageable and reversible.

• Keywords
• studie LUX-LUNG 3, studie LUX-LUNG 6,
• MeSH
• Afatinib MeSH
• Survival Analysis MeSH
• Quinazolines * administration & dosage   adverse effects   MeSH
• Molecular Targeted Therapy MeSH
• Gene Deletion MeSH
• ErbB Receptors * genetics   MeSH
• Exons genetics   MeSH
• Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
• Quality of Life MeSH
• Humans MeSH
• Multicenter Studies as Topic MeSH
• Mutation MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * drug therapy   genetics   MeSH
• Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions MeSH
• Disease-Free Survival MeSH
• Randomized Controlled Trials as Topic MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Review MeSH

• Keywords
• Giotrif, studie LUX-Lung 3,
• MeSH
• Afatinib MeSH
• Quinazolines * antagonists & inhibitors   administration & dosage   economics   pharmacology   chemistry   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• Genes, erbB-2 MeSH
• Clinical Trials as Topic MeSH
• Quality of Life MeSH
• Humans MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung * diagnosis   drug therapy   surgery   radiotherapy   therapy   MeSH
• Disease-Free Survival MeSH
• Receptor, ErbB-2 MeSH
• Protein-Tyrosine Kinases * antagonists & inhibitors   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH