Biguanides Dotaz Zobrazit nápovědu
Metformin is widely prescribed as a first-choice antihyperglycemic drug for treatment of type 2 diabetes mellitus, and recent epidemiological studies showed its utility also in cancer therapy. Although it is in use since the 1970s, its molecular target, either for antihyperglycemic or antineoplastic action, remains elusive. However, the body of the research on metformin effect oscillates around mitochondrial metabolism, including the function of oxidative phosphorylation (OXPHOS) apparatus. In this study, we focused on direct inhibitory mechanism of biguanides (metformin and phenformin) on OXPHOS complexes and its functional impact, using the model of isolated brown adipose tissue mitochondria. We demonstrate that biguanides nonspecifically target the activities of all respiratory chain dehydrogenases (mitochondrial NADH, succinate, and glycerophosphate dehydrogenases), but only at very high concentrations (10-2-10-1 M) that highly exceed cellular concentrations observed during the treatment. In addition, these concentrations of biguanides also trigger burst of reactive oxygen species production which, in combination with pleiotropic OXPHOS inhibition, can be toxic for the organism. We conclude that the beneficial effect of biguanides should probably be associated with subtler mechanism, different from the generalized inhibition of the respiratory chain.
- MeSH
- biguanidy farmakologie MeSH
- fenformin farmakologie MeSH
- glycerolfosfátdehydrogenasa metabolismus MeSH
- hnědá tuková tkáň cytologie MeSH
- hypoglykemika farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina jantarová metabolismus MeSH
- membránový potenciál mitochondrií účinky léků MeSH
- metformin farmakologie MeSH
- mitochondrie účinky léků metabolismus MeSH
- oxidace-redukce účinky léků MeSH
- peroxid vodíku farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
In this study, we focused on an analysis of biguanides effects on mitochondrial enzyme activities, mitochondrial membrane potential and membrane permeability transition pore function. We used phenformin, which is more efficient than metformin, and evaluated its effect on rat liver mitochondria and isolated hepatocytes. In contrast to previously published data, we found that phenformin, after a 5 min pre-incubation, dose-dependently inhibits not only mitochondrial complex I but also complex II and IV activity in isolated mitochondria. The enzymes complexes inhibition is paralleled by the decreased respiratory control index and mitochondrial membrane potential. Direct measurements of mitochondrial swelling revealed that phenformin increases the resistance of the permeability transition pore to Ca(2+) ions. Our data might be in agreement with the hypothesis of Schäfer (1976) that binding of biguanides to membrane phospholipids alters membrane properties in a non-specific manner and, subsequently, different enzyme activities are modified via lipid phase. However, our measurements of anisotropy of fluorescence of hydrophobic membrane probe diphenylhexatriene have not shown a measurable effect of membrane fluidity with the 1 mM concentration of phenformin that strongly inhibited complex I activity. Our data therefore suggest that biguanides could be considered as agents with high efficacy but low specifity.
- MeSH
- biguanidy farmakologie MeSH
- fenformin farmakologie MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie MeSH
- jaterní mitochondrie účinky léků enzymologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- metformin farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- respirační komplex I antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- respirační komplex II antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- respirační komplex IV antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Na základě zpráv o nežádoucích účincích léků (NÚL), které jsou shromažďovány ve Státním ústavu pro kontrolu léčiv v Praze, byla vypracována analýza nežádoucích účinků perorálních biguanidových antidiabetik. Pozornost byla zaměřena především na výskyt laktátové acidózy. Analýza byla provedena z 37 341 zpráv o NÚL, z nichž 95 popisovalo nežádoucí reakce biguanidových antidiabetik. Laktátová acidóza se objevila 14krát, a to v devíti případech po přípravku Silubin retard a v pěti případech po pripravku Buformm retard. Deset pacientů zemřelo. Tyto údaje spolu s dalšími jsou graficky znázorněny na diagramech. Byl zde sledován výskyt nežádoucích účinků podle věku, pohlaví, podle zdroje zprávy (ambulantiií, lůžková zarizení). Bylo provedeno i srovnání nežádoucích reakcí po biguanidech s normálním spekfrem hlášení z celé kartotéky NÚL České republiky. Byla zachycena také spotřeba biguanidových antidiabetik v posledních více než dvaceti letech. V diskusi jsou uvedeny zkušenosti s výskytem laktátové acidózy u nás i v zahraničí. Jsou naznačeny možnosti předcházení vzniku této vážné nežádoucí reakce, která bezprostředně ohrožuje život pacienta.
Based on reports on undesirable dmg effects which are assembled in the State Institiite for Dmg Control in Prague tiie authors elaborated an analysis of undesirable effects of oral biguanide antidiabetics. Attention was focused above all on the incidence of lactate acidosis. The analysis was based on 37 341 reports on tmdesirable dmg effects, incl. 95 which described undesirable reactions to biguanide antidiabetics. Lactate acidosis was recorded 14 times, in nine instances after the preparation Silubin retard and in five instances after the preparation Buformin retard. Ten patients died. These data along with others are illustrated in diagrams. The undesirable effects were investigated with regard to age, sex, the source of the report (ambulatory, in- patient facilities). The authors compared also undesirable reactions after biguanides with the general spectiimi of reports from the files on undesirable dmg effects recorded in the Czech republic. The authors registered also the consumption of biguanide antidiabetics during the last more than twenty years. In the discussion they give an account on the incidence of lactate acidosis in this country and abroad. The authors indicate possible ways how to prevent this serious undesirable reaction which threatens the patient's life.
- Klíčová slova
- SILUBIN RETARD, BUFORMIN RETARD, ADEBIT, DIFORMIN,
- MeSH
- acidóza laktátová chemicky indukované mortalita MeSH
- biguanidy škodlivé účinky MeSH
- buformin škodlivé účinky MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- hypoglykemika škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- systémy pro sběr zpráv o nežádoucích účincích léků MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- acidóza diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- biguanidy škodlivé účinky MeSH
- diabetes mellitus MeSH
- komplikace diabetu MeSH
- laktáty MeSH
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
