Obesity induces accumulation of adipose tissue macrophages (ATMs), which contribute to both local and systemic inflammation and modulate insulin sensitivity. Adipocyte lipolysis during fasting and weight loss also leads to ATM accumulation, but without proinflammatory activation suggesting distinct mechanisms of ATM recruitment. We examined the possibility that specific lipid mediators with anti-inflammatory properties are released from adipocytes undergoing lipolysis to induce macrophage migration. In the present study, we showed that conditioned medium (CM) from adipocytes treated with forskolin to stimulate lipolysis can induce migration of RAW 264.7 macrophages. In addition to FFAs, lipolytic stimulation increased release of prostaglandin E2(PGE2) and prostaglandin D2(PGD2), reflecting cytosolic phospholipase A2α activation and enhanced cyclooxygenase (COX) 2 expression. Reconstituted medium with the anti-inflammatory PGE2potently induced macrophage migration while different FFAs and PGD2had modest effects. The ability of CM to induce macrophage migration was abolished by treating adipocytes with the COX2 inhibitor sc236 or by treating macrophages with the prostaglandin E receptor 4 antagonist AH23848. In fasted mice, macrophage accumulation in adipose tissue coincided with increases of PGE2levels and COX1 expression. Collectively, our data show that adipocyte-originated PGE2with inflammation suppressive properties plays a significant role in mediating ATM accumulation during lipolysis.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• buňky 3T3-L1 MeSH
• chemotaxe * MeSH
• cyklooxygenasa 1 genetika   MeSH
• cyklooxygenasa 2 genetika   MeSH
• dinoproston metabolismus   sekrece   MeSH
• fosfolipasy A2, skupina IV metabolismus   MeSH
• kyselina arachidonová sekrece   MeSH
• lipolýza * MeSH
• makrofágy cytologie   MeSH
• myši MeSH
• omezení příjmu potravy MeSH
• RAW 264.7 buňky MeSH
• regulace genové exprese enzymů MeSH
• tukové buňky metabolismus   sekrece   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Statiny jsou lékem volby u naprosté většiny dyslipidemií. Nicméně i pacienti léčení statiny vykazují velké reziduální riziko, na němž se mohou podílet nedostatečně snížené hodnoty LDL cholesterolu, nízké koncentrace HDL cholesterolu, vysoké hladiny triglyceridů a lipoproteinu (a). Kyselina nikotinová (niacin) upravuje všechny tyto lipoproteinové třídy zhruba o 20 % („pravidlo 20“) a řada intervenčních studií svědčí ve prospěch jejího účinku na snížení rizika kardiovaskulárních příhod i příznivé ovlivnění aterosklerotického procesu. Niacin byl zaveden do léčby dyslipidemií již v roce 1950, přesto je celosvětově velmi málo používán a v České republice nebyl několik desetiletí vůbec k dispozici. Hlavní příčinou jeho nedostatečného využití je sice benigní, ale nepříjemný nežádoucí účinek – flush. Kvůli němu se často nepodaří dosáhnout vhodných terapeutických dávek niacinu a potřebné adherence k léčbě. V současnosti se dostává na náš trh hypolipidemický přípravek obsahující kyselinu nikotinovou s řízeným uvolňováním (ER niacin) v kombinaci s laropiprantem (vysoce selektivním antagonistou receptoru pro prostaglandin D2), který snižuje výskyt a intenzitu flushe, aniž by ovlivňoval lipidy modifikující účinky niacinu. V práci je popsán jeho mechanismus účinku, farmakokinetické vlastnosti, hypolipidemické účinky, dosavadní klinické zkušenosti, indikace, kontraindikace i nežádoucí účinky, včetně lékových interakcí. Fixní kombinace ER niacin/laropiprant bude představovat významné rozšíření našich možností v léčbě dyslipidemií. Probíhající velké intervenční studie AIM-HIGH a HPS2-THRIVE, jejichž výsledky jsou očekávány v horizontu 1–3 let, poskytnou lepší náhled na prospěšnost léčby niacinem, jakož i na bezpečnost a účinnost kombinovaného přípravku ER niacin/laropiprant.

Statins are the first-line therapy for most patients with dyslipidemia. Nevertheless, even patients on statins have a high residual risk from inadequately reduced LDL cholesterol, low HDL cholesterol or high triglycerides and lipoprotein (a). Nicotinic acid (niacin) modifies all these lipoprotein classes by about 20% (the ru/e of 20) and multiple intervention studies have suggested its potential for cardiovascular risk reduction and positive effect on the atherosclerotic process. Although niacin was used to treat dyslipidemia as early as in 1950, it is prescribed rather infrequently worldwide and in the Czech Republic, it was not available for decades. The main reason for the reluctance to use it is its benign but unpleasant adverse effect - flush: it prevents the patient from reaching the appropriate therapeutic dosage and from adherence to niacin therapy. A lipid-lowerlng agent is being marketed in the Czech Republic: it contains extended-release niacin in combination with laropiprant (a highly selective prostaglandin D2 receptor antagonist) that reduces the incidence and intensity of flush without affecting the lipid-modifying activity of niacin. The article summarizes its mechanism of action, pharmacokinetic properties, hypolipidemic action, existing clinical experience, indications, contraindications and adverse events, including drug-drug interactions. Extended-release niacin/laropiprant fixed combination will be an important addition to our therapeutic armamentarium in dyslipidemia. The ongoing large intervention studies AIM-HIGH and HPS2-THRIVE, the results of which are expected within 1 to 3 years, will provide a better insight Into niacin therapy outcomes as well as into safety and efficacy of the extended-release niacin/laropiprant fixed combination.

• Klíčová slova
• reziduální riziko, kardiovaskulární onemocnění,
• MeSH
• ateroskleróza MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• farmakopea jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• lidé MeSH
• niacin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• prostaglandin D2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• biologické markery MeSH
• bronchiální astma patofyziologie   MeSH
• mastocyty patofyziologie   MeSH
• prostaglandin D2 MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• fyziologie
• pneumologie a ftizeologie

Základnými fyziologickými funkciami endotelu sú funkcia semipermeabilnej membrány, kontrola optimálnej cievnej priechodnosti a zaistenie integrity cievy. Endotelovú dysfunkciu je možné považovať za prvé, funkčne významné štádium organických stenotizujúcich (obštrukčných, obliterujúcich, okluzivných) chorôb artériového cievneho systému, ktoré majú jeden hlavný spoločný následok - ischémiu. Tieto choroby sú základnou podmienkou vzniku angio-orgánových ischemických syndrómov („ischemických chorôb“). Medzi diagnostické možnosti endotelovej dysfunkcie patria laboratórne metódy a angiologické neinvazívne a invazívne vyšetrovacie metódy. Prevencia a liečba endotelovej dysfunkcie je založená na eliminácii základných vaskulárnych rizikových faktorov.

The basic physiological functions of the endothelium are functions of a semipermeable membrane, control of optimal vascular patency and safeguarding of vascular integrity. Endothelial dysfunction may be considered the first functionally important stage of organic stenotic (obstructive, obliterating, occlusive) diseases of the arterial system which have one main common consequence - ischaemia. They represent the basic etiopathogenic condition of the development of angio-organic ischaemic syndromes („ischaemic diseases“).Ways of detection of endothelial dysfunction include laboratory methods and angiologic noninvasive and invasive diagnostic methods. Prevention and treatment of endothelial dysfunction is based on elimination of the basic vascular risk factors.

• MeSH
• cévní endotel fyziologie   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• oxid dusnatý MeSH
• prostaglandin D2 MeSH
• průchodnost cév účinky léků   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• vazodilatancia MeSH
• vazokonstriktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

We developed and characterized a novel human luciferase reporter cell line for the assessment of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) transcriptional activity, PAZ-PPARg. The luciferase activity induced by PPARγ endogenous agonist 15d-PGJ2 and prostaglandin PGD2 reached mean values of (87.9 ± 14.0)-fold and (89.6 ± 19.7)-fold after 24 h of exposure to 40 μM 15d-PGJ2 and 70 μM PGD2, respectively. A concentration-dependent inhibition of 15d-PGJ2- and PGD2-induced luciferase activity was observed after the application of T0070907, a selective antagonist of PPARγ, which confirms the specificity of response to both agonists. The PAZ-PPARg cell line, along with the reporter cell lines for the assessment of transcriptional activities of thyroid receptor (TR), vitamin D3 receptor (VDR), androgen receptor (AR), and glucocorticoid receptor (GR), were used for the screening of 27 commonly marketed flavored nonalcoholic beverages for their possible disrupting effects. Our findings indicate that some of the examined beverages have the potential to modulate the transcriptional activities of PPARγ, VDR, and AR.

• MeSH
• aktivace transkripce účinky léků   MeSH
• androgenní receptory genetika   metabolismus   MeSH
• buněčné linie MeSH
• chuťové esence škodlivé účinky   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nápoje škodlivé účinky   analýza   MeSH
• PPAR gama genetika   metabolismus   MeSH
• prostaglandin D2 farmakologie   MeSH
• receptory glukokortikoidů genetika   metabolismus   MeSH
• receptory kalcitriolu genetika   metabolismus   MeSH
• receptory thyreoidních hormonů genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

V poslední době probíhá renesance užívání kyseliny nikotinové v léčbě smíšené dyslipidemie; kyselina nikotinová, jejíž terapeutický potenciál byl dříve limitován nežádoucími účinky (flushing a gastrointestinální diskomfort), zůstává dosud nejúčinnější léčivou látkou ke zvýšení koncentrace HDL cholesterolu, ale současně dokáže snížit hladiny triglyceridů i LDL cholesterolu. Kombinace kyseliny nikotinové s laropiprantem, tj. antagonistou prostaglandinového D2-receptoru 1, jehož aktivace ve stěnách kožních kapilár vyvolává vazodilataci, způsobuje, že toto hypolipidemikum je lépe snášeno a pacienti mají větší adherenci k léčbě.

Recently, there has been a revival of the use of nicotinic acid in the treatment of mixed dyslipidemia. Nicotinic acid has been so far the most effective therapy for increasing HDL cholesterol, but also can decrease triglycerides and LDL cholesterol, whose effect is unfortunately limited by adverse events (flushing and gastrointestinal discomfort). The combination of nicotinic acid with laropiprant, i.e. a prostaglandin D2 receptor 1 antagonist whose activation in the skin capillary walls results in vasodilation, improves tolerability of lipid-modifying therapy and increases patient adherence to treatment.

• MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• niacin aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• receptory prostaglandinů antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antirevmatika farmakologie   MeSH
• chlorochin farmakologie   MeSH
• fosfolipidy metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyselina arachidonová metabolismus   MeSH
• prostaglandin D2 metabolismus   MeSH
• thromboxan B2 metabolismus   MeSH
• tukové buňky cytologie   metabolismus   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Podle statistických odhadů trpí v ČR cca 5 % astmatiků těžkou formou nemoci, která představuje vyšší riziko morbidity a mortality a značnou socioekonomickou zátěž. Donedávna používané léčebné strategie pro terapii těžkého astmatu opírající se o neselektivní protizánětlivý účinek kortikosteroidů nebyly dostatečně úspěšné. Z klinické praxe víme, že tyto molekuly působí do určité míry u většiny nemocných, ale léčba je provázena řadou nežádoucích systémových účinků a nedokáže zabránit progresivní ztrátě plicních funkcí u refrakterního astmatu. V posledních několika desetiletích byly vyvinuty nové biologické léky, která zasahují cíleně přímo do patogeneze nemoci na molekulárně buněčné úrovni, a tato léčba tak přinesla zásadní obrat v terapii těžkého astmatu. Jejich indikační kritéria však nejsou vzájemně se vylučující, a v klinické praxi proto často čelíme situacím, v nichž musíme volit mezi více alternativami. Dalším praktickým problémem je řešení případného selhání jedné terapeutické modality. V následujícím textu jsou shrnuta některá doporučení, jak v dané situaci můžeme postupovat.

According to statistical estimates, approximately 5% of asthmatics in the Czech Republic suffer from severe asthma as an increased risk of morbidity and mortality and a significant socio-economic burden. Until recently, treatment strategies for the treatment of severe asthma have not been sufficiently successful. We know from clinical practice that corticosteroids work to some extent in all patients, but this treatment is accompanied by many systemic side effects and fails to prevent progressive loss of lung function in refractory asthma. In the last few decades, new biological drugs have been developed. These drugs directly interfere with the pathogenesis of the disease at the molecular-cellular level, and this treatment has brought a major turnaround in the treatment of severe asthma. However, their indications are not mutually exclusive and thus we often face the situation, when more alternative ways are available. The other issue is possible failure of efficacy of the biological treatment. There is a summary of some suggestions, how to handle these pitfalls in the following text.

• Klíčová slova
• mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab, lebrikizumab, pitrakinra, tralokinumab, tezepelumab,
• MeSH
• antiastmatika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bronchiální astma * farmakoterapie   imunologie   patofyziologie   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-13 antagonisté a inhibitory   MeSH
• interleukin-4 antagonisté a inhibitory   MeSH
• interleukin-5 antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• omalizumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• prostaglandin D2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

AIMS/HYPOTHESIS: Calorie restriction is an essential component in the treatment of obesity and associated diseases. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids (LC n-3 PUFA) act as natural hypolipidaemics, reduce the risk of cardiovascular disease and could prevent the development of obesity and insulin resistance. We aimed to characterise the effectiveness and underlying mechanisms of the combination treatment with LC n-3 PUFA and 10% calorie restriction in the prevention of obesity and associated disorders in mice. METHODS: Male mice (C57BL/6J) were habituated to a corn-oil-based high-fat diet (cHF) for 2 weeks and then randomly assigned to various dietary treatments for 5 weeks or 15 weeks: (1) cHF, ad libitum; (2) cHF with LC n-3 PUFA concentrate replacing 15% (wt/wt) of dietary lipids (cHF + F), ad libitum; (3) cHF with calorie restriction (CR; cHF + CR); and (4) cHF + F + CR. Mice fed a chow diet were also studied. RESULTS: We show that white adipose tissue plays an active role in the amelioration of obesity and the improvement of glucose homeostasis by combining LC n-3 PUFA intake and calorie restriction in cHF-fed mice. Specifically in the epididymal fat in the abdomen, but not in other fat depots, synergistic induction of mitochondrial oxidative capacity and lipid catabolism was observed, resulting in increased oxidation of metabolic fuels in the absence of mitochondrial uncoupling, while low-grade inflammation was suppressed, reflecting changes in tissue levels of anti-inflammatory lipid mediators, namely 15-deoxy-Δ(12,15)-prostaglandin J(2) and protectin D1. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: White adipose tissue metabolism linked to its inflammatory status in obesity could be modulated by combination treatment using calorie restriction and dietary LC n-3 PUFA to improve therapeutic strategies for metabolic syndrome.

• MeSH
• bílá tuková tkáň účinky léků   metabolismus   MeSH
• dieta s vysokým obsahem tuků MeSH
• dietní tuky farmakologie   MeSH
• energetický metabolismus účinky léků   MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kalorická restrikce MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• kyseliny dokosahexaenové metabolismus   MeSH
• metabolismus lipidů účinky léků   MeSH
• myši obézní MeSH
• myši MeSH
• omega-3 mastné kyseliny farmakologie   MeSH
• prostaglandin D2 analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Aggregation of the high-affinity receptor for IgE (FcεRI) in mast cells initiates activation events that lead to degranulation and release of inflammatory mediators. To better understand the signaling pathways and genes involved in mast cell activation, we developed a high-throughput mast cell degranulation assay suitable for RNA interference experiments using lentivirus-based short hairpin RNA (shRNA) delivery. We tested 432 shRNAs specific for 144 selected genes for effects on FcεRI-mediated mast cell degranulation and identified 15 potential regulators. In further studies, we focused on galectin-3 (Gal3), identified in this study as a negative regulator of mast cell degranulation. FcεRI-activated cells with Gal3 knockdown exhibited upregulated tyrosine phosphorylation of spleen tyrosine kinase and several other signal transduction molecules and enhanced calcium response. We show that Gal3 promotes internalization of IgE-FcεRI complexes; this may be related to our finding that Gal3 is a positive regulator of FcεRI ubiquitination. Furthermore, we found that Gal3 facilitates mast cell adhesion and motility on fibronectin but negatively regulates antigen-induced chemotaxis. The combined data indicate that Gal3 is involved in both positive and negative regulation of FcεRI-mediated signaling events in mast cells.

• MeSH
• aktiny metabolismus   MeSH
• buněčná adheze MeSH
• chemotaxe MeSH
• cytokiny genetika   metabolismus   MeSH
• fosforylace MeSH
• galektin 3 genetika   metabolismus   MeSH
• lyzozomy metabolismus   MeSH
• malá interferující RNA MeSH
• mastocyty cytologie   fyziologie   MeSH
• myši inbrední BALB C MeSH
• prostaglandin D2 metabolismus   MeSH
• receptory IgE genetika   metabolismus   MeSH
• signální transdukce MeSH
• ubikvitinace MeSH
• vápník metabolismus   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH