Bronchogenní karcinom je jedním z nejčastěji se vyskytujících zhoubných nádorů. Incidence v ČR u mužů sice mírně klesá, v roce 2009 to bylo 87,45 případů na 100 000 obyvatel, u žen dochází k neustálému nárůstu incidence, která v roce 2009 dosáhla 35,75 případů na 100 000 obyvatel. Téměř u 75 % pacientů je diagnóza stanovena ve stadiu lokálně pokročilého nebo generalizovaného onemocnění (st. IIIB, IV). V minulosti byli tito pacienti léčeni systémovou chemoterapií, v posledních letech byla do klinické praxe zavedena biologická léčba, která je zaměřena na buněčné signální cesty a jejich ovlivnění. Tyto léčebné přípravky jsou také uváděny pod názvem „cílená léčba“, protože reagují s přesně specifikovaným buněčným molekulárním cílem. U buněk řady solidních nádorů epiteliálního původu byla popsána zvýšená aktivace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR1), proti jehož neřízené aktivaci je zaměřená cílená terapie nízkomolekulárními inhibitory tyrozinkináz (gefitinib, erlotinib), které, po navázání na protein, inhibují fosforylaci tyrozinkinázové části receptoru a vedou k následnému blokování signálních drah. V důsledku tohoto procesu dochází ke snížení mitotické aktivity buňky, zvýšení senzitivity k apoptóze a zpomalení, eventuálně zastavení, nádorového růstu. Iressa (gefitinib) byla autorizována pro terapii NSCLC 1.1.2009 na podkladě studií INTEREST a IPASS. Je indikována v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo generalizovaného nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (NSCLC) u pacientů s pozitivní EGFR mutací (mutace zvyšující citlivost k léčbě v exonech 18 a 19, bodové mutace na exonu 21). Jde o perorální formu léčby s podáváním 1x denně 250 mg. Jedná se o první cílenou monoterapii, která prokázala lepší účinnost v porovnání s kombinovanou chemoterapií v 1. linii léčby pokročilého NSCLC s aktivní mutací EGFR-TK.

Lung cancer is one of the most frequent malignant tumors. Its incidence in men in the Czech Republic, although slightly decreasing, in 2009, was 87.45 cases per 100000 inhabitants, in women there has been a continual increase in incidence, which, in 2009, reached 35.75 cases per 1000000 inhabitants. Almost 75 % of patients are diagnosed with locally advanced or metastatic disease (st.IIIB, IV). In the past, patients were treated with systemic chemotherapy, in recent years biologic treatment has been introduced into clinical practice which focuses on cellular signaling pathways and their influence. These therapeutic products are marked under the name of „targeted therapy“, because they react with precisely specified molecular target. The number of cells of solid tumors of epithelial origin has been reported to increase activation of the receptor for epidermal growth factor (EGFR), at which a targeted therapy of low molecular weight inhibitors of tyrosine kinases (gefitinib, erlotinib) is aimed. After binding to the protein they inhibit phosphorylation of the tyrosine kinase part of the receptor and lead to blocking subsequent signaling pathways. As a result of this process, mitotic activity of cells is reduced, sensitivity to apoptosis increases and the growth of the tumor slows down or, eventually, stops. Iressa (gefinitib) was authorized for the treatment of NSCLC on 1st January 2009, on the basis of INTEREST and IPASS trials. It is indicated in the first line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with positive EGFR mutation (mutations in exon 18 and 19, point mutation in exon 21). It is a form of treatment with oral administration of 250 mg once a day. It is the first targeted monotherapy, which showed better efficacy compared with combined chemotherapy in the first-line treatment of advanced NSCLC with active mutation EGFR-TK.

• Klíčová slova
• pokročilý NSCLC, léčba EGFR tyrozinkinázovými inhibitory,
• MeSH
• biologická terapie metody   trendy   využití   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   využití   MeSH
• diagnostické techniky dýchacího ústrojí využití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny erbB-1 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• nádory průdušek diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• psoriáza metabolismus   MeSH

• MeSH
• analýza nákladů a výnosů MeSH
• antitumorózní látky ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• kvalitativně upravené roky života MeSH
• lidé MeSH
• medicína založená na důkazech MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• nádory plic ekonomika   enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• náklady na léky MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic ekonomika   enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   sekundární   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Geografické názvy
• Spojené království MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

BACKGROUND/AIM: Tumor biomarkers are used for diagnostics and follow-up monitoring of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). We focused on the predictive role of neuron-specific enolase (NSE) and thymidine [corrected] kinase (TK) in patients with advanced-stage NSCLC treated with epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). PATIENTS AND METHODS: In a total of 163 patients with advanced-stage (IIIB or IV) NSCLC treated with EGFR-TKIs (erlotinib or gefitinib), pre-treatment levels of NSE and TK were measured. RESULTS: We observed significantly shorter progression-free (PFS) and overall survival (OS) in patients with high NSE levels (p=0.002; p=0.003) and also in those with high TK levels (p=0.026; p=0.020). The multivariate Cox proportional hazards model confirmed that high NSE is a strong independent predictive factor for short PFS (hazard ratio; HR=2.36; p=0.003). CONCLUSION: High pre-treatment serum levels of NSE is an independent biomarker predicting poor outcome of patients with NSCLC treated with EGFR-TKIs.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• fosfopyruváthydratasa metabolismus   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   enzymologie   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   enzymologie   mortalita   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• thymidinkináza metabolismus   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The measurement of serum tumour markers is a simple and non-invasive method for assessing the response to systemic therapies in metastatic colorectal cancer (mCRC) and estimation of prognosis. The aim of our retrospective study was to evaluate the association of baseline serum levels of carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9), thymidine kinase (TK) and tissue polypeptide specific antigen (TPS) with outcome of patients with mCRC treated with combination of chemotherapy and monoclonal antibodies against epidermal growth factor receptor (anti-EGFR mAbs) in the first line. In our study, the cohort included 102 patients treated with therapy based on anti-EGFR mAbs between years 2011 and 2017 at Department of Oncology and Radiotherapy, Medical School and University Hospital in Pilsen, Czech Republic. Serum samples were collected within one month before the initiation of treatment. In multivariate Cox analysis that included serum tumour markers and clinical baseline parameters show that high baseline serum CA 19-9 was significantly associated with worse progression-free survival (HR=1.871, p=0.0330) and also overall survival (HR=3.903, p=0.0006). We have not demonstrated association of baseline levels of CEA, TK and TPS with patients' outcome. CA 19-9 is commonly used serum tumour marker which is simple and readily available and its candidate prognostic importance in the setting of anti-EGFR therapy deserves to be studied in prospective trials.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity.

Gefitinib is a small molecule vascular endothelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor, available as an oral drug at a standard dosage of 250 mg daily. EGFR shows elevated expression in most non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells and predicts poorer prognosis. When given to a non-selected population with NSCLC regardless of EGFR expression, TK inhibitors have limited efficacy. Some clinical characteristics (Asian ethnicity, nonsmoker, female, adenocarcinoma) were found to be significantly associated with response to EGFR TK inhibitors, but it does not mean that gefitinib is of no benefit to patients without these characteristics. EGFR mut ations are considered as an indicator of prognosis but not a predictor of the efficacy of gefitinib. New molecular markers such as KRAS or MET or clinical indicators such as the development of skin toxicity are being sought to predict the efficacy of gefitinib.

• MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• farmakokinetika MeSH
• lidé MeSH
• medicína založená na důkazech trendy   MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• onkogeny genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Po několika letech klinických studií pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non-small-cell lung cancer – NSCLC), které byly charakteristické nedostatečnou účinností chemoterapie v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí, jsme v poslední době zaznamenali významný klinický přínos vybraných cílených terapií. Během neustálého vývoje těchto nových protinádorových terapií byla prokázána lepší prognóza přežití nejen v prvotní léčbě, ale v poslední době dokonce u pacientů s recidivou po předchozí jedné nebo dvou neúspěšných chemoterapiích. Prvními látkami v této rozsáhlé skupině, u kterých byla prokázána klinická účinnost, byly tyrozinkinázové (TK) inhibitory receptorů epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR). Nejlepšími zástupci nových léčiv pro kontrolu a zmírnění nádoru jsou erlotinib (typ EGFR) a bevacizumab (receptor vaskulárního endotelového růstového faktoru – vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR). Tento článek uvádí přehled nejslibnějších nově cílených látek včetně těch, které již byly schváleny a v současné době jsou v lékařské praxi používány.

After several years of clinical trials in the setting of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) that were characterized by a lack of efficacy of chemotherapy over best supportive care, we have more recently seen meaningful clinical benefits realized from selected targeted therapies. In their constant development, the survival advantage of these new anti-cancer therapies has been demonstrated not only in the first-line setting, but, lately, even in patients with recurrent disease after failure of one or two previous chemotherapy lines. The first agents in this broad class to demonstrate clinical efficacy were the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitors. Erlotinib, an EGFR, and bevacizumab, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), are the best representative new drugs for tumour control and palliation. This article reviews the most promising new targeted agents including those that have alre ady been approved and are currently used in the medical practice.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Introduction: Little is known about the anticipated disease course for individuals who present with renal-limited antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis but who lack inflammation on a kidney biopsy. The impact of immunosuppression on renal and overall survival is unknown. Methods: Patients were recruited from 2005 to 2016 from 8 centers worldwide (N = 16) for this descriptive study. All had positive ANCA, elevated serum creatinine with active urine sediment, histologic evidence of pauci-immune glomerulonephritis without active lesions, and had no evidence of extrarenal vasculitis. We describe the characteristics of this cohort and the differences in the clinical, histologic, and therapeutic parameters of those who developed primary outcomes of end-stage renal disease (ESRD) and vasculitis relapse. Results: The cohort was 63% Caucasian, and 75% were men, with a median age of 62 years. At entry, the mean ± SD estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 24 ± 20 ml/min per 1.73 m2, and 5 patients required dialysis. Twelve patients received immunosuppressive therapy, 25% experienced disease relapse, and 38% developed ESRD. Patients who developed ESRD had lower baseline eGFRs (8 ± 5 ml/min per 1.73 m2 vs. 35 ± 18 ml/min per 1.73 m2; P = 0.001) and more often required dialysis at presentation (83% vs. 0%; P = 0.001). Patients who relapsed were less likely to receive immunosuppression (25% for the relapsed group vs. 92% for the nonrelapsed group; relative risk: 0.27, risk difference: 67%; P = 0.03). Conclusion: Among these patients, lower initial eGFR and dialysis dependence at presentation might increase the risk for ESRD. Immunosuppression did not affect renal outcomes in this sample of patients but was associated with a reduced risk for vasculitis relapse. More information is needed on factors that predict treatment response in this high-risk group.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Receptory pro lidský epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor; EGFR) jsou silným mediátorem pro růst buněk a jejich vývoj. Skupina receptorů má celkem 4 členy: HER1, HER2, HER3 a HER4. Receptory jsou funkční pro přenos signálu až po vzájemném spojení dvou receptorů navzájem, tzv. dimerizaci. Nejlepší přenos signálu se děje cestou heterodimeru HER2 a HER3. Zavedení trastuzumabu do léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu změnilo prognózu této skupiny nádorů. Nejčastějším mechanismem rezistence jsou změny oblasti receptoru jako např. alterace v oblasti vazebného místa maskováním epitopu, sekrece receptoru p95HER2 a mutace oblasti tyrozinkinázové (TK) intracelulární domény receptoru. Nejčastější příčinou rezistence mimo receptor jsou signalizace cestou heterodimerů, které vznikly spojením s jinými receptory, jako např. insulin-like growth factor receptor-1 (IGF1R), nebo overexprese ligandů. Dalším možným mechanismem je ztráta kontrolních funkcí v oblasti přenosu signálu (změny oblasti PTEN) nebo aktivaci signální dráhy v dalším průběhu (cestou PI3K-Akt, MEK, MAPK – mitogen activated protein kinase).

Epidermal growth factor receptors (EGFR) are a strong mediator in cell growth and development. The receptor group has four members - HER1, HER2, HER3 and HER4. The receptors are functional for signal transmitting only after a fusion of two receptors, a so-called dimerisation. The signals transfer the best via the heterodimer of HER2 and HER3. Introducing trastuzumab into the treatment of HER2-positive breast carcinoma has led to a change in prognosis for this group of tumours. The most common resistance mechanism are changes to the receptor area, for example alterations to the binding site by masking the epitope, secretion of p95HER2 receptor and mutations of the TK intracellular domain of the receptor. The most common reasons for resistance that are extraneous to the receptor itself are signalisation via heterodimers that were created by bonding with different receptors (for example insulin-like growth factor receptor - IGF1R) or over-expression the ligands. Loss of control functions in the area of signal transmission (changes in the PTEN zone) or subsequent activation of the signal route (via PI3K-Akt, MEK, MAPK – mitogen activated protein kinase).

• Klíčová slova
• heterodimery, PTEN, PI3K, mTOR, p95HER2,
• MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   metabolismus   účinky léků   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH