conjugates Dotaz Zobrazit nápovědu
377 s.
- Konspekt
- Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
- NLK Obory
- biomedicínské inženýrství
- biologie
Monoklonální protilátky (monoclonal antibodies, mAb) patří spolu s prostředky genové terapie k nejdynamičtěji se rozvíjejícím skupinám léčiv. Trendem jsou různé typy modifikací základní struktury mAb, zlepšující jejich farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Patří sem i protilátky konjugované s další aktivní molekulou, tedy nesoucí další účinný princip (Antibody-Drug Conjugates, ADC). Konjugovanou molekulou je nejčastěji silný cytotoxin různého charakteru a mechanismu účinku. Monoklonální protilátky zde slouží především jako nosič cytotoxinu, vyhledávající specifický antigen. Konjugované monoklonální protilátky se skládají ze tří důležitých součástí – vlastní mAb, cytotoxinu a Línkem, který je spojuje. Předmětem článku je přehled cytotoxinů využívaných u klinicky povolených ADC, typů linkerů a jejich vlastností.
Monoclonal antibodies (mAb), together with gene therapy, are one of the most dynamically developing groups of drugs. The trend is towards various types of modifications of the basic structure of mAb, improving their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. These include antibodies conjugated to another active molecule, i.e. carrying an additional active principle (Antibody-Drug Conjugates, ADC). The conjugated molecule is most often a potent cytotoxin of different nature and mechanism of action. The mAb here serves primarily as a carrier of the cytotoxin, searching for a specific antigen. An ADC consists of three important components - the mAb itself, the cytotoxin and the linker that connects them. The subject of this article is a review of cytotoxins used in clinically approved ADC, types of linkers and their properties.
Monoklonální protilátky (Monoclonal Antibodies, MAbs) patří mezi nejrychleji se rozvíjející typy biologik pro řadu různých indikací, využívající různé mechanismy účinku. Trendem ve vývoji nových MAbs je obměna jejich základní struktury, vedoucí k vylepšení terapeutického profilu nebo alespoň farmakokinetických vlastností. Kromě základních typů protilátek jsou dnes už pro klinické použití dostupné jejich biosyntetické i polosyntetické modifikace. Z biosyntetických zásahů se jedná např. o změny v cukerné části molekuly, nebo záměnu několika aminokyselin v konstantních regionech řetězců. Využívají se i samotné variabilní fragmenty protilátek, buď volné nebo s navázanými polyethylglykolovými jednotkami velikosti 20–40 kDa. Z polosyntetických obměn patří mezi nejvíce využívané příprava konjugovaných protilátek (Antibody‑Drug Conjugates, ADC), kdy protilátka, kromě své vlastní biologické aktivity, má především funkci transportního prostředku. Konjugované molekuly nebo částice mají zpravidla cytotoxickou aktivitu, a zvyšují tak účinnost protilátky dalším přidaným mechanismem, a to selektivně jen vůči buňkám nesoucím cílový antigen. Konjugovány mohou být i komplexotvorné molekuly, následně komplexující radionuklid, případně bakteriální či rostlinné toxiny.
Monoclonal Antibodies (MAbs) belong among the fastest growing types of biologics for a variety of different indications and employing different mechanisms of action. The trend in the development of new MAbs is to modify their basic structure, leading to an improvement in the therapeutic profile or at least pharmacokinetic properties. In addition to the basic types of antibodies, their biosynthetic and semi-synthetic modifications are currently available for clinical use. Biosynthetic interventions include e.g. changes in the sugar moiety of the molecule, or the changes of several amino acids in constant regions of the MAb. Variable antibody fragments alone, either free or with 20–40 kDa polyethylene glycol units, are also used. Of the semi-synthetic variants, the most used one is the preparation of Antibody-Drug Conjugates (ADC) where the antibody, in addition to its own biological activity, has primarily the function of a transporting tools. The conjugated molecules or particles typically have cytotoxic activity and thus increase the efficiency of the antibody by another additional mechanism, selectively only to cells carrying the target antigen. Complexing molecules, subsequently bearing a radionuclide, as well as bacterial or plant toxin can also be conjugated.
- Klíčová slova
- konjugované protilátky,
- MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Monoklonální protilátky (Monoclonal Antibodies, MAbs) patří mezi nejrychleji se rozvíjející typy biologik pro řadu různých indikací, využívající různé mechanismy účinku. Trendem ve vývoji nových MAbs je obměna jejich základní struktury, vedoucí k vylepšení terapeutického profilu nebo alespoň farmakokinetických vlastností. Kromě základních typů protilátek jsou dnes už pro klinické použití dostupné jejich biosyntetické i polosyntetické modifikace. Z biosyntetických zásahů se jedná např. o změny v cukerné části molekuly, nebo záměnu několika aminokyselin v konstantních regionech řetězců. Využívají se i samotné varia bilní fragmenty protilátek, buď volné nebo s navázanými polyethylglykolovými jednotkami velikosti 20–40 kDa. Z polosyntetických obměn patří mezi nejvíce využívané příprava konjugovaných protilátek (Antibody -Drug Conjugates, ADC), kdy protilátka, kromě své vlastní biologické aktivity, má především funkci transportního prostředku. Konjugované molekuly nebo částice mají zpravidla cytotoxickou aktivitu, a zvyšují tak účinnost protilátky dalším přidaným mechanismem, a to selektivně jen vůči buňkám nesoucím cílový antigen. Konjugovány mohou být i komplexotvorné molekuly, následně komplexující radionuklid, případně bakteriální či rostlinné toxiny.
Monoclonal Antibodies (MAbs) belong among the fastest growing types of biologics for a variety of different indications and employing different mechanisms of action. The trend in the development of new MAbs is to modify their basic structure, leading to an improvement in the therapeutic profile or at least pharmacokinetic properties. In addition to the basic types of antibodies, their biosynthetic and semi-synthetic modifications are currently available for clinical use. Biosynthetic interventions include e.g. changes in the sugar moiety of the molecule, or the changes of several amino acids in constant regions of the MAb. Variable antibody fragments alone, either free or with 20–40 kDa polyethylene glycol units, are also used. Of the semi-synthetic variants, the most used one is the preparation of Antibody-Drug Conjugates (ADC) where the antibody, in addition to its own biological activity, has primarily the function of a transporting tools. The conjugated molecules or particles typically have cytotoxic activity and thus increase the efficiency of the antibody by another additional mechanism, selectively only to cells carrying the target antigen. Complexing molecules, subsequently bearing a radionuclide, as well as bacterial or plant toxin can also be conjugated.
- Klíčová slova
- konjugované protilátky,
- MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Konjugáty protilátka-léčivo (ADC) jsou velmi aktuální terapeutickou skupinou kancerostatik. Tvoří je monoklonální protilátka, nejčastěji typu IgG, na kterou je přes vhodný linker (kovalentní řetězec) konjugována jedna nebo více molekul cytotoxického léčiva. Konjugovaná forma léčiva má výrazně nižší toxicitu než forma volná, kterou v terapii nelze užívat samostatně. Databáze SÚKL registruje zatím 9 ADC přípravků pro použití v onkologii. Vzhledem k tomu, že možných kombinací párů protilátka-léčivo je obrovské množství, do roku 2025 se očekává „boom“ této oblasti a až čtyřnásobný nárůst prodejů. V krevní cirkulaci směřuje ADC přípravek specificky k antigenu přítomnému na povrchu nádorové buňky. Linker mezi protilátkou a léčivem musí být stabilní v prostředí krevní cirkulace a teprve až po internalizaci konjugátu být v cílové nádorové buňce zcela degradován nebo zůstat vázaný na léčivo po degradaci proteinové části konjugátu (tzv. štěpitelné nebo neštěpitelné linkery). Následně léčivo způsobí různými mechanismy apoptózu nádorové buňky. Léčiva použitá v ADC přípravcích 2. generace byla až 1000krát toxičtější než chemoterapeutikum doxorubicin a jednalo se především o deriváty auristatinů a maytansinů. V současné 3. generaci vyvíjených konjugátů se zkouší i méně toxická léčiva na bázi kamptothecinů, amanitinů aj. Léčivo s linkerem je k mAb připojeno pomocí různých biokonjugačních metod. Zde se uplatňuje celá škála technik syntetické chemie, přičemž biokonjugace může být buď nespecifická nebo specifická. Konjugovatelné jsou především periferní aminokyseliny protilátky – cystein, lysin, histidin, tyrosin, glutamin a redukované disulfidové můstky mezi dvěma těžkými nebo mezi těžkým a lehkým řetězcem. Pro specifickou konjugaci byly vyvinuty např. techniky glykoinženýrství, založené na N-glykosylaci protilátky na asparaginu (N297). Konjugační techniky, ale i syntéza „nahé“ humánní mAb jsou předmětem utajovaného „know-how“ řady progresivních firem a laboratoří, které v oblasti ADC přípravků působí.
Antibody-drug conjugates are a promising therapeutic class of cytostatic agents. They consist of a monoclonal antibody, usually of the IgG type, to which one or more molecules of a cytotoxic drug are conjugated via a suitable linker (covalent chain). The conjugated form of the drug has significantly lower toxicity than the free form, which cannot be used alone in therapy. The Czech State Institute for Drug Control database has so far registered 9 antibody-drug conjugates for use in oncology. Given the vast number of possible combinations of antibody-drug pairs, aboom in sales is expected by 2025. In the blood circulation, the antibody-drug conjugate specifically targets the antigen expressed on the surface of the tumor cell. The linker between the antibody and the drug must be stable in the blood circulation environment and only be completely degraded in the target tumor cell after internalization of the conjugate or remain bound to the drug after degradation of the protein part of the conjugate (the so-called cleavable or non-cleavable linkers). Subsequently, the drug causes apoptosis of the tumor cell by various mechanisms. The drugs used in the 2nd generation antibody-drug conjugates were up to 1,000 times more toxic than the chemotherapeutic drug doxorubicin and were mainly auristatin and maytansine derivatives. Less toxic drugs based on camptothecins, amanitins, etc. are also being tested in the current 3rd generation of conjugates under development. The linker drug is attached to the antibody by various bioconjugation methods. Here, a range of synthetic chemistry techniques are applied, and bioconjugation can be either non-specific or specific. In particular, the peripheral amino acids of the antibody – cysteine, lysine, histidine, tyrosine, glutamine and reduced disulfide bridges between the two heavy chains or between the heavy and light chains – are conjugated. For a specific conjugation, e.g. glycoengineering techniques based on N-glycosylation of antibody on asparagine (N297) have been developed. Conjugation techniques, as well as the synthesis of "naked" human antibodies are the subject of classified "know-how" of a number of commercial progressive companies and laboratories.Full text English translation is available in the on-line version.
