• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• abnormality ústního a čelistního systému diagnóza   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• Silverův-Russellův syndrom * diagnóza   terapie   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

INTRODUCTION: Among children born small for gestational age, 10-15% fail to catch up and remain short (SGA-SS). The underlying mechanisms are mostly unknown. We aimed to decipher genetic aetiologies of SGA-SS within a large single-centre cohort. METHODS: Out of 820 patients treated with growth hormone (GH), 256 were classified as SGA-SS (birth length and/or birth weight <-2 SD for gestational age and life-minimum height <-2.5 SD). Those with the DNA triplet available (child and both parents) were included in the study (176/256). Targeted testing (karyotype/FISH/MLPA/specific Sanger sequencing) was performed if a specific genetic disorder was clinically suggestive. All remaining patients underwent MS-MLPA to identify Silver-Russell syndrome, and those with unknown genetic aetiology were subsequently examined using whole-exome sequencing or targeted panel of 398 growth-related genes. Genetic variants were classified using ACMG guidelines. RESULTS: The genetic aetiology was elucidated in 74/176 (42%) children. Of these, 12/74 (16%) had pathogenic or likely pathogenic (P/LP) gene variants affecting pituitary development (LHX4, OTX2, PROKR2, PTCH1, POU1F1), the GH-IGF-1 or IGF-2 axis (GHSR, IGFALS, IGF1R, STAT3, HMGA2), 2/74 (3%) the thyroid axis (TRHR, THRA), 17/74 (23%) the cartilaginous matrix (ACAN, various collagens, FLNB, MATN3), and 7/74 (9%) the paracrine chondrocyte regulation (FGFR3, FGFR2, NPR2). In 12/74 (16%), we revealed P/LP affecting fundamental intracellular/intranuclear processes (CDC42, KMT2D, LMNA, NSD1, PTPN11, SRCAP, SON, SOS1, SOX9, TLK2). SHOX deficiency was found in 7/74 (9%), Silver-Russell syndrome in 12/74 (16%) (11p15, UPD7), and miscellaneous chromosomal aberrations in 5/74 (7%) children. CONCLUSIONS: The high diagnostic yield sheds a new light on the genetic landscape of SGA-SS, with a central role for the growth plate with substantial contributions from the GH-IGF-1 and thyroid axes and intracellular regulation and signalling.

• MeSH
• dítě MeSH
• gestační stáří MeSH
• hypotrofický novorozenec MeSH
• insulinu podobný růstový faktor I MeSH
• lidé MeSH
• lidský růstový hormon * genetika   MeSH
• nanismus * MeSH
• novorozenec MeSH
• poruchy růstu genetika   diagnóza   MeSH
• protein SHOX MeSH
• Silverův-Russellův syndrom * genetika   MeSH
• tělesná výška genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

V kazuistice je prezentován novorozenec, z gravidity sledované pro intrauterinní růstovou retardaci (intrauterine growth restriction – IUGR) plodu od 24. týdne gestace, porozený v 37. týdnu gestace. Holčička byla komplexně vyšetřována pro IUGR, známky faciální dysmorfie, poruchu příjmu potravy a postnatální růstový deficit. Ve stáří sedmi měsíců byla molekulárně geneticky potvrzena diagnóza Silver-Russell syndrom (SRS) a časně zahájena léčba růstovým hormonem. Efekt terapie je příznivý, dostavil se anabolický efekt, zlepšení příjmu potravy a hmotnostní i růstový catch up.

The case report presents a newborn from monitored pregnancy due to the fetal intrauterine growth restriction (IUGR) from week 24. Labour occurred at 37 weeks of gestational age. The newborn girl was completely examined due to IUGR, signs of facial dysmorphism, feeding difficulties and postnatal growth retardation. Molecular genetic testing proved the diagnosis of Silver-Russell syndrome (SRS) at the age of 7 months and growth hormone therapy was early initiated. The therapeutic effect is favourable, it caused the anabolic effect, improved food intake and growth catch up.

• Klíčová slova
• silver-russell syndrom,
• MeSH
• dítě MeSH
• endokrinologie MeSH
• faciální stigmatizace MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• hypotrofický novorozenec MeSH
• mnohočetné abnormality genetika   MeSH
• nanismus genetika   MeSH
• růstová retardace plodu MeSH
• tvář abnormality   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Imprinting diseases (IDs) are rare congenital disorders caused by aberrant dosages of imprinted genes. Rare IDs are comprised by a group of several distinct disorders that share a great deal of homology in terms of genetic etiologies and symptoms. Disruption of genetic or epigenetic mechanisms can cause issues with regulating the expression of imprinted genes, thus leading to disease. Genetic mutations affect the imprinted genes, duplications, deletions, and uniparental disomy (UPD) are reoccurring phenomena causing imprinting diseases. Epigenetic alterations on methylation marks in imprinting control centers (ICRs) also alters the expression patterns and the majority of patients with rare IDs carries intact but either silenced or overexpressed imprinted genes. Canonical CRISPR/Cas9 editing relying on double-stranded DNA break repair has little to offer in terms of therapeutics for rare IDs. Instead CRISPR/Cas9 can be used in a more sophisticated way by targeting the epigenome. Catalytically dead Cas9 (dCas9) tethered with effector enzymes such as DNA de- and methyltransferases and histone code editors in addition to systems such as CRISPRa and CRISPRi have been shown to have high epigenome editing efficiency in eukaryotic cells. This new era of CRISPR epigenome editors could arguably be a game-changer for curing and treating rare IDs by refined activation and silencing of disturbed imprinted gene expression. This review describes major CRISPR-based epigenome editors and points out their potential use in research and therapy of rare imprinting diseases.

• MeSH
• Angelmanův syndrom genetika   metabolismus   MeSH
• CRISPR-Cas systémy * MeSH
• diabetes mellitus genetika   metabolismus   MeSH
• editace genu metody   MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• epigenom účinky léků   genetika   MeSH
• genomový imprinting genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA MeSH
• nemoci novorozenců genetika   metabolismus   MeSH
• Praderův-Williho syndrom genetika   metabolismus   MeSH
• Silverův-Russellův syndrom genetika   metabolismus   MeSH
• vzácné nemoci genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Genomický imprinting je jedním z epigenetických faktorů, které ovlivňují genové exprese. V užším (exaktně badatelském) slova smyslu představuje genomický imprinting fáze aktivity a inaktivity určitých genů, a to nejen v různých obdobích ontogeneze, ale dokonce i v různých tkáních téhož jedince ve stejném čase. Identický gen pak exprimuje různě a klinické projevy jsou velmi variabilní. V širším (klinickém) významu je zdůrazňována závislost aktivace genu na jeho rodičovském původu. Genomický imprinting se projeví jako výjimka z 3. Mendelova zákona, neboť závažnost klinické manifestace některých autozomálních mutací je závislá na pohlaví rodiče, od kterého je mutace děděna. V minulém století byla rozpoznána velká a různorodá skupina genetických syndromů a chorob, jejichž klinické projevy se liší v závislosti na rodičovském původu odpovědné mutace, jako jsou Albrightova hereditární osteodysplazie, progresivní oseální hyperplazie, Curschmannova-Steinertova dystrofická myotonie, Huntingtonova chorea, Beckwith-Wiedemannův EMG, Silver-Russellův, Angelmanův, Prader-Williho syndrom. Genomický imprinting přispívá k objasnění variabilní expresivity, neúplné penetrance, generační anticipace aj.

Genomic imprinting is one of epigenetic factors, which influences expression of genes. It represents specific marking of some chromosome segments depending on the parental origin of the mutation. Imprinted genes are for some time inactive; such period varies in different developmental stage and in different tissues. Such inactivation is manifested as expriming genes and represents an exception to the 3rd Mendel’s rule. In the last 10 years, a large group of disorders was recognised, the clinical manifestation of which depends on the parental origin of the mutation, such as Albright’s hereditary osteodystrophy, progressive osseous hyperplasia, Curschmann-Steinert myotonic dystrophy, Huntington disease, Beckwith-Wiedemann EMG syndrome, Silver-Russell syndrome, Angelman syndrome, Prader-Willi syndrome. Genomic imprinting contributes to the clarification of mechanisms of the variable expressivity, incomplete penetration, generation anticipation etc.

• MeSH
• Angelmanův syndrom etiologie   genetika   MeSH
• Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genomový imprinting MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• Praderův-Williho syndrom etiologie   genetika   MeSH
• syndrom fragilního X genetika   MeSH
• syndrom diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• abnormality zubů vrozené   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetné abnormality vrozené   MeSH
• nanismus vrozené   MeSH
• tvář abnormality   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Přibližně 3–5 % dětí se rodí s porodní hmotností a/nebo délkou nižší než -2 SD ve srovnání s normou pro daný gestační věk a pohlaví. Označují se jako malé na gestační věk (small for gestational age – SGA). U 90 % SGA dětí dochází v prvních dvou letech k růstovému výšvihu, u zbylých 10 % růstový výšvih nenastane. Tyto děti mají růstové selhání navazující na intrauterinní růstovou retardaci, anglicky se označují jako "small for gestational age-short stature" (SGA-SS) a mohou být indikovány k léčbě růstovým hormonem (GH). Skupina dětí SGA-SS je etiologicky heterogenní. Některé mají charakteristické faciální a další fenotypické rysy, které indikují cílené genetické vyšetření, u ostatních dětí je pátrání po etiologii složitější. Mezi významné genetické příčiny SGA patří metylační poruchy spojené se Silverovým-Russellovým syndromem, změny v genech vedoucích k poruše osy růstový hormon – IGF-1 – růstová ploténka, k ovlivnění parakrinní regulace chondrocytů, nebo k poruše tvorby extracelulární matrix růstové ploténky. Určení genetické etiologie přispívá k porozumění patofyziologie růstové poruchy a jejího dědičného přenosu, umožní cíleně hledat komorbidity a do jisté míry predikovat účinek léčby růstovým hormonem.

Approximately 3–5% of all neonates are born with a birth weight and/or birth length of below -2 SD of the gestational age-specific normative values. They are assigned as being small for gestational age (SGA). About 90% of them will experience catch-up growth within the first two years of life. The additional 10%, who fail to catch-up and remain short during childhood, are referred as “small for gestational age-short stature” (SGA-SS) and fulfil arbitrary criteria for growth hormone (GH) administration. The etiology of SGA-SS is heterogeneous. Some children have specific facial and other phenotypic features that allow targeted genetic testing; in others, the genetic testing might be more challenging. Significant genetic causes of SGA-SS include abnormal methylation patterns leading to Silver-Russell syndrome, deects of the GH – IGF-1 – growth plate axis, defective paracrine regulation of the chondrocyte, and abnormal formation of growth plate extracellular matrix. Identification of the genetic defect allows understanding the underlying pathophysiological mechanism of short stature and its inheritance pattern, facilitates a targeted search for comorbidities, and partly predicts the effect of treatment with growth hormone.

• Klíčová slova
• malý na svůj gestační věk,
• MeSH
• dítě MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• lidé MeSH
• poruchy růstu * diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Microdeletions of 17q24.2-q24.3 have been described in several patients with developmental and speech delay, growth retardation, and other features. The relatively large size and limited overlap of the deletions complicate the genotype-phenotype correlation. We identified a girl with intellectual disability, growth retardation, dysmorphic features, and a de novo 2.8 Mb long deletion of 17q24.2-q24.3. Her phenotype was strikingly similar to one previously described boy with Dubowitz syndrome (MIM 223370) and a de novo 3.9 Mb long deletion encompassing the deletion of our patient. In addition, both patients had the shortest telomeres among normal age-matched controls. Our review of all 17q24.2-q24.3 deletion patients revealed additional remarkable phenotypic features shared by the patients, some of which have consequences for their management. Proposed novel genotype-phenotype correlations based on new literature information on the region include the role of PSMD12 and BPTF, the genes recently associated with syndromic neurodevelopmental disorders, and a possible role of the complex topologically associated domain structure of the region, which may explain some of the phenotypic discrepancies observed between patients with similar but not identical deletions. Nevertheless, although different diagnoses including the Dubowitz, Nijmegen breakage (MIM 251260), Silver-Russell (MIM 180860), or Myhre (MIM 139210) syndromes were originally considered in the 17q24.2-q24.3 deletion patients, they clearly belong to one diagnostic entity defined by their deletions and characterized especially by developmental delay, specific facial dysmorphism, abnormalities of extremities and other phenotypes, and possibly also short telomere length.

• MeSH
• chromozomální delece MeSH
• dítě MeSH
• ekzém etiologie   MeSH
• faciální stigmatizace MeSH
• fenotyp MeSH
• fibromatóza dásní genetika   MeSH
• hypertrichóza genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 17 * genetika   MeSH
• mentální retardace etiologie   MeSH
• mikrocefalie etiologie   MeSH
• obličej abnormality   MeSH
• poruchy růstu etiologie   MeSH
• telomery * MeSH
• vývojové poruchy u dětí etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH