Cíl práce: V současné době se objevují zajímavé informace o tom, že aktivace angiogeneze má kromě přímého vlivu na nádorovou vaskulaturu i imunosupresivní působení, a to jak lokálně, tak systémově. Cílem práce bylo prokázat antiangiogenní účinky interferonu alfa-2b (IFN), a poukázat tak na provázanost komplexních dějů imunomodulace a angiogeneze prostřednictvím stanovování sérových hladin vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a matrixové metaloproteinázy 8 (MMP8) před a po podání vysokodávkovaného interferonu (HDI) v adjuvantní léčbě vysoce rizikových pacientů s resekovaným maligním melanomem. Hodnotili jsme i klinické výstupy pacientů. Materiál a metodiky: Prospektivně jsme hodnotili sérové hladiny VEGF a MMP8 u 29 pacientů s vysoce rizikovým resekovaným maligním melanomem, podstupujících adjuvantní léčbu HDI. Vzorky krve byly odebírány před zahájením léčby HDI a v horizontu 1 týdne po jejím ukončení. Měřeny byly metodou ELISA. Výsledky: Pro větší přehlednost výsledků byli pacienti rozděleni do dvou skupin. První skupina pacientů, u nichž došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI (66 % pacientů), dospěla do dlouhodobé kompletní remise. Průměrné sérové hodnoty VEGF poklesly ze 779,4 pg/ml na 446,2 pg/ml po podání interferonů. Byl zachycen statisticky signifikantní trend k poklesu hladin sérového VEGF po podání vysokodávkovaného interferonu. Druhá skupina pacientů, u nichž nedošlo k poklesu VEGF po HDI (34 % pacientů), neprokázala klinický benefit podané léčby. Průměrné sérové hodnoty VEGF byly 408 pg/ml a 500 pg/ml. Výsledky s MMP8 jsou v našem sledování ambivalentní. Závěry: Nespecifická imunoterapie interferony oslabuje angiogenezi. Naše výsledky jsou ve shodě se současným vnímáním relevantního propojení angiogeneze a imunomodulace/imunosuprese. Nespecifická imunoterapie interferony narušuje supresivní působení angiogeneze na rozvoj imunitní reakce a naopak podporuje reakci protinádorovou, přímo i nepřímo. Tento vstup interferonů do procesu aktivace angiogeneze zřejmě vysvětluje dobré klinické výsledky těch pacientů z našeho souboru, u kterých došlo k poklesu hladiny VEGF po HDI. Závěry stran MMP8 jsou nejednoznačné a nenaplňují představu MMP8 jakožto tumor supresoru.
Objective: Interestingly, evidence is currently emerging that the activation of angiogenesis leads to immunomodulatory/immunosuppressive effects both at the local and systemic levels. These are very complex and interconnected processes. In this study, our aim was to establish interferon alpha-2b as an anti-angiogenic agent and show the complexity of angiogenesis and immunomodulation through the serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) in high-risk resected malignant melanoma before and after adjuvant therapy with high-dose interferon alpha-2b (HDI). Clinical outcomes of patients were also evaluated. Material and methods: We prospectively measured the serum levels of VEGF and MMP-8 by ELISA in 29 patients with high-risk resected malignant melanoma receiving adjuvant HDI. Blood samples were collected before and within one week after the treatment. Results: To see the results clearly, we divided our patients into two groups. The first group of patients whose VEGF serum level decreased after HDI (66%) showed long-term complete remission. The mean VEGF serum level in these patients decreased from 779.4 pg/ml to 446.2 pg/ml. This downward trend in VEGF was statistically significant. The second group of patients who did not show a decrease in VEGF serum level after HDI (34%) had no clinical benefit from the treatment. The mean VEGF serum levels in group 2 patients were 408 pg/ml before the treatment and 500 pg/ml after HDI. Results for MMP-8 were ambivalent. Conclusions: Non-specific immunotherapy with interferons reduces angiogenesis. Our results are in line with the current view of the interconnection and complexity of angiogenesis and immunomodulation/immunosuppression. Non-specific immunotherapy with interferons disrupts the immunosup-pressive effect of the angiogenesis on the development of immune response against tumours and supports anti-tumour response in both direct and indirect way. The interference of HDI with the activation of angiogenesis and tumour progression could explain good clinical outcomes of patients with a decrease in serum VEGF. The outcomes of MMP-8 are inconclusive, its role remain unclear, and MMP-8 does not seem to function as a tumour suppressor.
- Klíčová slova
- angiogenesis – immunomodulation – interferon alpha-2b – adjuvant therapy – malignant melanoma,
- MeSH
- dospělí MeSH
- imunomodulace * MeSH
- interferon alfa * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- látky indukující angiogenezi MeSH
- látky modulující angiogenezi MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie imunologie MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
BACKGROUND: Malignant melanoma in the gastrointestinal tract may be primary or metastatic. Mucosal melanoma is a quite rare and aggressive disease, growing hidden and diagnosed with a certain delay which makes treatment difficult. CASE REPORT: The authors present the first patient with c-kit exon 11 mutated primary esophageal melanoma treated with oral tyrosine kinase inhibitor masitinib. A 55-year-old-man presented with esophageal melanoma metastising into visceral organs and to the brain. The patient showed objective and clinical significant therapeutic response to masitinib. After initiation of masitinib, dysphagia and odynophagia disappeared within 1 week. Following 1 month of treatment, computed tomography showed a regression in the number and size of brain metastatic lesions and regression in visceral lesions. This therapeutic response, despite the aggressive disease on treatment initiation, effectively enabled the patient to have 6 months of quality life. CONCLUSION: This report corroborates the plausibility of treating advanced melanoma carrying a mutation of KIT with masitinib. It also raises the question of masitinib treatment beyond progression. Additionally, the observed masitinib treatment effect on the brain suggests accumulation of therapeutically relevant concentration of masitinib in the central nervous system. This observation has possible ramifications for treatment of intracranial neoplasms.
- MeSH
- exony MeSH
- fatální výsledek MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom farmakoterapie sekundární MeSH
- mutace genetika MeSH
- nádory jícnu farmakoterapie MeSH
- nádory mozku farmakoterapie sekundární MeSH
- protoonkogenní proteiny c-kit genetika MeSH
- thiazoly terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- antigen CTLA-4 MeSH
- diferenciační antigeny T-lymfocytů MeSH
- dospělí MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- imunoterapie metody využití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky * aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- neúspěšná terapie MeSH
- počítačová rentgenová tomografie MeSH
- pozitronová emisní tomografie MeSH
- spontánní regrese nádoru * MeSH
- spontánní remise MeSH
- staging nádorů MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Léčba melanomu byla až dosud omezena na možnosti používat interferon-α (IFN-α) a chemoterapii, účinnost této terapie však byla velmi nízká. Zařazením ipilimumabu do léčby pokročilého metastazujícího melanomu se otevřela další možnost, jak zvrátit nepříznivý vývoj nemoci u našich pacientů. Předkládáme dvě kazuistiky nemocných, u nichž se podařilo již po prvním podání ipilimumabu dosáhnout kompletní remise.
- MeSH
- antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- indukce remise metody MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom diagnóza etiologie terapie MeSH
- metastázy nádorů diagnóza terapie MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Východiska: Incidence maligního melanomu stoupá o 2–5 % ročně, což přesahuje nárůst výskytu všech ostatních nádorů. Za doporučovaný standard adjuvantní léčby se stále považuje imunoterapie vysokodávkovaným interferonem (HDI) v klasickém Kirkwoodově schématu dle studie ECOG 1684. Základním předpokladem smysluplné adjuvantní imunoterapie je radikální chirurgické odstranění primárního nádoru, vyšetření sentinelové uzliny, event. exenterace spádových uzlin a zahájení HDI do 60 dnů od chirurgického výkonu. Předmětem současného výzkumu je definování populace pacientů, kteří by z HDI jednoznačně profitovali – na základě rutinně použitelných biomarkerů. Cíl: V následujícím přehledovém článku autoři předkládají přehled jednotlivých studií s vysokodávkovaným interferonem. Dále je věnována pozornost managementu nežádoucích účinků a sledování biomarkerů na základě vlastních prvních zkušeností. Závěr: Maligní melanom je velmi imunogenní nádor. Imunoterapie HDI je doposud jedinou terapeutickou modalitou pro adjuvantní léčbu, která prokázala prodloužení doby bez znovuobjevení se choroby (relaps-free survival, RFS) a krátkodobě i celkového přežití (overall survival, OS). Výsledky studií jsou přesto nekonzistentní, konkrétní biomarkery terapeutické odpovědi prozatím nebyly definovány.
Backrounds: The incidence of malignant melanoma is increasing by about 2–5% per year, exceeding an incidence of all other tumors. Adjuvant immunotherapy with high-dose interferon (HDI) as per the ECOG 1684 trial Kirkwood's schema is still recommended as a standard. HDI should be started within 60 days after a surgical procedure. Meaningful adjuvant immunotherapy is based on radical surgical excision, an investigation of the sentinel node and regional lymph node dissection, if indicated. Current research aims to utilize routinely usable biomarkers in order to define patients who would explicitly profit from HDI. Design: The authors present a review of HDI trials, focusing on the management of adverse effects of HDI and on biomarkers. This review also discusses the initial own experiences at the Oncology Centre in Hradec Králové. Conclusion: Malignant melanoma is a very immunogenic tumour. Immunotherapy with HDI is considered to be the only therapeutic modality so far that has been proven to prolong relapse-free survival and overall survival (in short-time criterion) in adjuvant setting. However, the results of these trials are inconsistent and particular biomarkers of therapeutic response have not been defined yet.
- Klíčová slova
- sérový VEGF, prognostické a prediktivní faktory,
- MeSH
- biomarkery farmakologické analýza MeSH
- imunoterapie MeSH
- interferon alfa aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- melanom farmakoterapie imunologie MeSH
- nádory kůže diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- prognóza MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- melanom sekundární terapie MeSH
- nádory kůže patologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
