• Klíčová slova
• Tislelizumab, tofersen, Danikopan,
• MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• amyotrofická laterální skleróza farmakoterapie   MeSH
• chronická renální insuficience farmakoterapie   MeSH
• diabetes mellitus farmakoterapie   MeSH
• dlouhodobě působící inzulin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• oligonukleotidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie farmakoterapie   MeSH
• prolin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• registrace * MeSH
• schvalování léčiv * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Trypanosoma brucei, a protist responsible for human African trypanosomiasis (sleeping sickness), is transmitted by the tsetse fly where the procyclic forms of the parasite develop in the proline-rich (1-2 mM) and glucose-depleted digestive tract. Proline is essential for the midgut colonization of the parasite in the insect vector, however other carbon sources could be available and used to feed its central metabolism. Here we show that procyclic trypanosomes can consume and metabolize metabolic intermediates, including those excreted from glucose catabolism (succinate, alanine and pyruvate), with the exception of acetate, which is the ultimate end-product excreted by the parasite. Among the tested metabolites, tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates (succinate, malate and α-ketoglutarate) stimulated growth of the parasite in the presence of 2 mM proline. The pathways used for their metabolism were mapped by proton-NMR metabolic profiling and phenotypic analyses of thirteen RNAi and/or null mutants affecting central carbon metabolism. We showed that (i) malate is converted to succinate by both the reducing and oxidative branches of the TCA cycle, which demonstrates that procyclic trypanosomes can use the full TCA cycle, (ii) the enormous rate of α-ketoglutarate consumption (15-times higher than glucose) is possible thanks to the balanced production and consumption of NADH at the substrate level and (iii) α-ketoglutarate is toxic for trypanosomes if not appropriately metabolized as observed for an α-ketoglutarate dehydrogenase null mutant. In addition, epimastigotes produced from procyclics upon overexpression of RBP6 showed a growth defect in the presence of 2 mM proline, which is rescued by α-ketoglutarate, suggesting that physiological amounts of proline are not sufficient per se for the development of trypanosomes in the fly. In conclusion, these data show that trypanosomes can metabolize multiple metabolites, in addition to proline, which allows them to confront challenging environments in the fly.

• MeSH
• citrátový cyklus účinky léků   MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hmyz - vektory parazitologie   MeSH
• moucha tse-tse účinky léků   parazitologie   MeSH
• oxidace-redukce účinky léků   MeSH
• prolin metabolismus   farmakologie   MeSH
• RNA interference fyziologie   MeSH
• Trypanosoma brucei brucei účinky léků   metabolismus   MeSH
• Trypanosoma účinky léků   metabolismus   MeSH
• trypanozomóza africká farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The fruit fly Drosophila melanogaster is an insect of tropical origin. Its larval stage is evolutionarily adapted for rapid growth and development under warm conditions and shows high sensitivity to cold. In this study, we further developed an optimal acclimation and freezing protocol that significantly improves larval freeze tolerance (an ability to survive at -5°C when most of the freezable fraction of water is converted to ice). Using the optimal protocol, freeze survival to adult stage increased from 0.7% to 12.6% in the larvae fed standard diet (agar, sugar, yeast, cornmeal). Next, we fed the larvae diets augmented with 31 different amino compounds, administered in different concentrations, and observed their effects on larval metabolomic composition, viability, rate of development and freeze tolerance. While some diet additives were toxic, others showed positive effects on freeze tolerance. Statistical correlation revealed tight association between high freeze tolerance and high levels of amino compounds involved in arginine and proline metabolism. Proline- and arginine-augmented diets showed the highest potential, improving freeze survival to 42.1% and 50.6%, respectively. Two plausible mechanisms by which high concentrations of proline and arginine might stimulate high freeze tolerance are discussed: (i) proline, probably in combination with trehalose, could reduce partial unfolding of proteins and prevent membrane fusions in the larvae exposed to thermal stress (prior to freezing) or during freeze dehydration; (ii) both arginine and proline are exceptional among amino compounds in their ability to form supramolecular aggregates which probably bind partially unfolded proteins and inhibit their aggregation under increasing freeze dehydration.

• MeSH
• aklimatizace účinky léků   MeSH
• analýza hlavních komponent MeSH
• arginin farmakologie   MeSH
• dieta MeSH
• Drosophila melanogaster účinky léků   fyziologie   MeSH
• fyziologická adaptace účinky léků   MeSH
• larva MeSH
• metabolomika MeSH
• potravinářské přísady farmakologie   MeSH
• prolin farmakologie   MeSH
• zmrazování * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• boceprevir, Victrelis, studie RESPOND-2, studie SPRINT-2,
• MeSH
• chronická hepatitida C * epidemiologie   farmakoterapie   komplikace   virologie   MeSH
• genotyp MeSH
• Hepacivirus genetika   chemie   patogenita   MeSH
• hepatitida C * farmakoterapie   virologie   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• prevalence MeSH
• prolin * analogy a deriváty   ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• peginterferon, boceprevir, tojkombinace léčiv,
• MeSH
• adherence pacienta * MeSH
• akutní nemoc * MeSH
• biopsie MeSH
• chronická nemoc * MeSH
• dospělí MeSH
• fixní kombinace léků * MeSH
• fyzikální vyšetření MeSH
• hepatitida C * diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   přenos   MeSH
• incidence * MeSH
• interferony * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• jaterní cirhóza MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * MeSH
• polyethylenglykoly * MeSH
• prolin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• rekonvalescence MeSH
• ribavirin * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ultrazvuk metody   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Submitted: 17. 11. 2014 Accepted: 29. 11. 2014

• MeSH
• adherence k farmakoterapii MeSH
• akutní nemoc MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   klasifikace   kontraindikace   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida C * diagnóza   genetika   prevence a kontrola   přenos   terapie   MeSH
• genotyp MeSH
• hepatitida C - protilátky diagnostické užití   MeSH
• hepatitida C epidemiologie   MeSH
• heterocyklické sloučeniny tricyklické farmakologie   MeSH
• interferon alfa farmakologie   MeSH
• jaterní cirhóza farmakoterapie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater diagnóza   patologie   MeSH
• oligopeptidy farmakologie   MeSH
• polyethylenglykoly farmakologie   MeSH
• prolin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• protilátky virové izolace a purifikace   MeSH
• transplantace jater MeSH
• uridinmonofosfát analogy a deriváty   MeSH
• uživatelé drog MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Transdermal permeation enhancers are compounds that temporarily decrease skin barrier properties to promote drug flux. In this study, we investigated enhancers with amino acids (proline, sarcosine, alanine, β-alanine, and glycine) attached to hydrophobic chain(s) via a biodegradable ester link. The double-chain lipid-like substances displayed no enhancing effect, whereas single-chain substances significantly increased skin permeability. The proline derivative l-Pro2 reached enhancement ratios of up to 40 at 1% concentration, which is higher than that of the well-established and standard enhancers Azone, DDAIP, DDAK, and Transkarbam 12. No stereoselectivity was observed. l-Pro2 acted synergistically with propylene glycol. Infrared studies revealed that l-Pro2 forms a separate liquid ordered phase in the stratum corneum lipids and has no significant effect on proteins. l-Pro2 action was at least partially reversible as measured by skin electrical impedance. Toxicity in keratinocyte (HaCaT) and fibroblast (3T3) cell lines showed IC(50) values ranging from tens to hundreds of μM, which is comparable with standard enhancers. Furthermore, l-Pro2 was rapidly decomposed in plasma. In vivo transdermal absorption studies in rats confirmed the enhancing activity of l-Pro2 and suggested its negligible skin toxicity and minimal effect on transepidermal water loss. These properties make l-Pro2 a promising candidate for potential clinical use.

• MeSH
• aminokyseliny chemie   metabolismus   farmakologie   toxicita   MeSH
• aplikace kožní MeSH
• buněčné linie MeSH
• buňky 3T3 MeSH
• keratinocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• kožní absorpce účinky léků   MeSH
• krevní plazma metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kůže účinky léků   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• permeabilita účinky léků   MeSH
• prasata MeSH
• prolin analogy a deriváty   metabolismus   farmakologie   toxicita   MeSH
• stabilita léku MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Boceprevir je novým přímo působícím antivirotikem, inhibitorem HCV NS3 proteázy, a je určen k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C infikovaných genotypem viru 1. Článek uvádí základní údaje o mechanismu účinku léku a jeho farmakokinetických vlastnostech. Shrnuty jsou dosavadní zkušenosti ze studií fáze III získané jak od dosud neléčených pacientů, tak od pacientů, u kterých předchozí léčba peginterferonem α a ribavirinem selhala. Výsledky studií jednoznačně prokazují významně vyšší účinnost u nemocných léčených trojkombinací s boceprevirem u obou výše zmíněných skupin pacientů. Dále je diskutován bezpečnostní profil léku, hlavní nežádoucí účinky a lékové interakce. Vzhledem k rozdílům v délce léčby podle dosažené virologické odpovědi jsou rovněž prezentována léčebná schémata pro vybrané skupiny pacientů.

Boceprevir is a new, directly acting antiviral drug, an inhibitor of HCV NS3 protease, designed for the treatment of adult patients suffering from chronic hepatitis C genotype 1 infection. This article provides basic information regarding the drug's mechanism of action and its pharmacokinetic properties. It summarizes the experience thus far from phase III trials involving both previously untreated patients as well as patients who have failed prior treatment with peginterferon α and ribavirin. The results of these studies demonstrate unequivocally significantly higher efficacy in patients treated with a combination of three drugs including boceprevir and including both patient groups. The article also discusses the drug's safety profile, its main adverse reactions and drug interactions. In view ot the differences in treatment duration depending on the virological response achieved, the article also presents therapeutic schemes for selected groups of patients.

• Klíčová slova
• protivirová léčba, HCV infekce, peginterferon α,
• MeSH
• antivirové látky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• chronická hepatitida C * farmakoterapie   MeSH
• Hepacivirus * enzymologie   chemie   účinky léků   MeSH
• inhibitory enzymů * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• interferon alfa aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• mateřské mléko účinky léků   MeSH
• polyethylenglykoly MeSH
• prolin * aplikace a dávkování   farmakologie   kontraindikace   MeSH
• ribavirin aplikace a dávkování   MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství účinky léků   MeSH

Among vertebrates, only a few species of amphibians and reptiles tolerate the formation of ice crystals in their body fluids. Freeze tolerance is much more widespread in invertebrates, especially in overwintering insects. Evolutionary adaptations for freeze tolerance are considered to be highly complex. Here we show that surprisingly simple laboratory manipulations can change the chill susceptible insect to the freeze tolerant one. Larvae of Drosophila melanogaster, a fruit fly of tropical origin with a weak innate capacity to tolerate mild chilling, can survive when approximately 50% of their body water freezes. To achieve this goal, synergy of two fundamental prerequisites is required: (i) shutdown of larval development by exposing larvae to low temperatures (dormancy) and (ii) incorporating the free amino acid proline in tissues by feeding larvae a proline-augmented diet (cryopreservation).

• MeSH
• biologická proměna MeSH
• dieta MeSH
• Drosophila melanogaster účinky léků   růst a vývoj   fyziologie   MeSH
• fyziologická adaptace MeSH
• kryoprotektivní látky farmakologie   MeSH
• krystalizace MeSH
• larva MeSH
• led MeSH
• prolin farmakologie   MeSH
• tělesná voda MeSH
• zmrazování MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• antivirové látky farmakologie   chemie   MeSH
• chronická hepatitida C farmakoterapie   MeSH
• Hepacivirus účinky léků   MeSH
• inhibitory proteas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• oligopeptidy kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• prolin farmakologie   kontraindikace   terapeutické užití   MeSH
• ribavirin terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH