We tested the effect of substituents at the (1) C3 ́, C3 ́N, (2) C10, and (3) C2-meta-benzoate positions of taxane derivatives on their activity against sensitive versus counterpart paclitaxel-resistant breast (MCF-7) and ovarian (SK-OV-3) cancer cells. We found that (1) non-aromatic groups at both C3 ́ and C3 ́N positions, when compared with phenyl groups at the same positions of a taxane derivative, significantly reduced the resistance of ABCB1 expressing MCF-7/PacR and SK-OV-3/PacR cancer cells. This is, at least in the case of the SB-T-1216 series, accompanied by an ineffective decrease of intracellular levels in MCF-7/PacR cells. The low binding affinity of SB-T-1216 in the ABCB1 binding cavity can elucidate these effects. (2) Cyclopropanecarbonyl group at the C10 position, when compared with the H atom, seems to increase the potency and capability of the derivative in overcoming paclitaxel resistance in both models. (3) Derivatives with fluorine and methyl substituents at the C2-meta-benzoate position were variously potent against sensitive and resistant cancer cells. All C2 derivatives were less capable of overcoming acquired resistance to paclitaxel in vitro than non-substituted analogs. Notably, fluorine derivatives SB-T-121205 and 121,206 were more potent against sensitive and resistant SK-OV-3 cells, and derivatives SB-T-121405 and 121,406 were more potent against sensitive and resistant MCF-7 cells. (4) The various structure-activity relationships of SB-T derivatives observed in two cell line models known to express ABCB1 favor their complex interaction not based solely on ABCB1.

• MeSH
• benzoáty farmakologie   chemie   MeSH
• chemorezistence * účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• MFC-7 buňky MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   patologie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   patologie   MeSH
• P-glykoproteiny * metabolismus   genetika   MeSH
• paclitaxel farmakologie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   chemie   MeSH
• taxoidy farmakologie   chemie   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• hormonální protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty * diagnóza   terapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• taxoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH

• Klíčová slova
• cabazitaxel, Jevtana,
• MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   MeSH
• prednison farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• senioři MeSH
• taxoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

The KRAS signalling pathway is pivotal for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) development. After the failure of most conventional cytotoxic and targeted therapeutics tested so far, the combination of taxane nab-paclitaxel (Abraxane) with gemcitabine recently demonstrated promising improvements in the survival of PDAC patients. This study aimed to explore interactions of conventional paclitaxel and experimental taxane SB-T-1216 with the KRAS signalling pathway expression in in vivo and in vitro PDAC models in order to decipher potential predictive biomarkers or targets for future individualised therapy. Mouse PDAC PaCa-44 xenograft model was used for evaluation of changes in transcript and protein levels of the KRAS signalling pathway caused by administration of experimental taxane SB-T-1216 in vivo. Subsequently, KRAS wild-type (BxPc-3) and mutated (MiaPaCa-2 and PaCa-44) cell line models were treated with paclitaxel to verify dysregulation of the KRAS signalling pathway gene expression profile in vitro and investigate the role of KRAS mutation status. By comparing the gene expression profiles, this study observed for the first time that in vitro cell models differ in the basal transcriptional profile of the KRAS signalling pathway, but there were no differences between KRAS mutated and wild-type cells in sensitivity to taxanes. Generally, the taxane administration caused a downregulation of the KRAS signalling pathway both in vitro and in vivo, but this effect was not dependent on the KRAS mutation status. In conclusion, putative biomarkers for prediction of taxane activity or targets for stimulation of taxane anticancer effects were not discovered by the KRAS signalling pathway profiling in various PDAC models.

• MeSH
• albuminy farmakologie   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• duktální karcinom slinivky břišní farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• myši nahé MeSH
• myši MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory slinivky břišní farmakoterapie   genetika   MeSH
• paclitaxel farmakologie   MeSH
• přemostěné cyklické sloučeniny farmakologie   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   genetika   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie farmakologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny p21(ras) genetika   MeSH
• signální transdukce účinky léků   genetika   MeSH
• taxoidy farmakologie   MeSH
• transkriptom účinky léků   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Karcinom prostaty je nejčastějším onkologickým onemocněním u mužů na světě a druhou nejčastější příčinou úmrtí na onkologická onemocnění obecně. V poslední době dochází k významnému rozšíření léčebných možností metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Nedílnou součástí léčebné strategie tohoto onemocnění je i podání chemoterapie. Cabazitaxel, představitel nové generace taxanů, prokázal jako první prodloužení celkové doby přežití pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí terapii docetaxelem. Hledání optimální léčebné sekvence je diskutovanou otázkou. Přehledový článek má za cíl definovat postavení cabazitaxelu v léčbě tohoto onemocnění.

Prostate cancer is the most common male malignant neoplasm in men worldwide and second cause of cancer related death. In castrate-resistance prostate cancer (CRPC) we can see the development of the new therapeutic options. The chemotherapy is an important part of the CRPC treatment. Cabazitaxel, a new generation taxane, demonstrates the overall survival prolongation as first substances in patients with metastatic CRPC after previous treatment by docetaxel. The discussed issues are to find the optimal treatment sequences. The aim of this presented article is to define the status of cabazitaxel in CRPC.

• Klíčová slova
• Jevtana,
• MeSH
• abirateron farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté androgenů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   klasifikace   MeSH
• prostatický specifický antigen účinky léků   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Většina karcinomů prostaty je na svém počátku hormonálně senzitivním onemocněním, které během času přechází do stadia tzv. kastrační rezistence - doby, kdy onemocnění, i přes kastrační hodnotu testosteronu, dále progreduje. Na kastračně rezistentní karcinom prostaty je zaměřen intenzivní výzkum, díky kterému nyní máme k dispozici nové možnosti léčby, a to jak na poli klasické cytostatické léčby (cabazitaxel), tak i nové přípravky ARTA (abirateron acetát, enzalutamid). Nelze opomenout ani možnost lokálního alfa zářiče (radium 223), využívaného u pacientů s metastatickým postižením skeletu bez viscerálních metastáz. Intenzivní výzkum probíhá i v oblasti imunoterapie (sipuleucel-T, checkpoint inhibitory). I když se jedná o závažné onemocnění, máme v dnešní době k dispozici poměrně široké spektrum léčivých přípravků, které prokazatelně vedou k prodloužení přežití pacientů za dobré kvality života.

Prostate cancer is mostly hormonal dependent disease from the beginning but during sometime develops in castration-resistant prostate cancer - it is time when the progression of the disease is occurring despite androgen deprivation therapy and patients have a testosterone level drawn. Many trials are interested in finding new opportunities of treatment of this stage. Thanks these trials we have new drugs: in category of cytotoxic chemotherapy cabazitaxel, new generation of androgen deprivation therapy ARTA (abirateron acetate, enzalutamide). For patients with bone-only metastatic disease, without visceral metastasis, there is an opportunity to use radium 223. And we can't forget immunotherapy agents as sipuleucel-T and check point inhibitors. So we have many opportunities which significantly prolong median of overall survival with good quality of life.

• MeSH
• antagonisté androgenních receptorů aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• injekce intravenózní MeSH
• lidé MeSH
• nádory kostí radioterapie   sekundární   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   radioterapie   MeSH
• radium aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• taxoidy aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• cetuximab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chemoradioterapie metody   MeSH
• cisplatina farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory hlavy a krku * terapie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• taxoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• kabazitaxel,
• MeSH
• docetaxel MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• taxoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• kabazitaxel, enzalutamid,
• MeSH
• abirateron farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• docetaxel MeSH
• hormonální protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory kostí sekundární   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   terapie   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• taxoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND/AIM: Classical taxanes are routinely used in cancer therapy. In this study, mechanisms involved in death induction by the novel fluorine-containing taxane SB-T-12854 were investigated. MATERIALS AND METHODS: We employed breast cancer SK-BR-3, MCF-7 and T47D cell lines to assess activation of individual caspases, changes in the expression of proteins of the Bcl-2 family, and the release of pro-apoptotic factors from mitochondria into the cytosol after SB-T-12854 treatment. RESULTS: Caspase-2, -8, and -9 were activated in SK-BR-3 and MCF-7 cells. Only caspase-8 was activated in T47D cells. Caspase-7 and -6 were activated in all tested cells while caspase-3 was activated only in SK-BR-3 cells. Pro-apoptotic Bad protein seems to be important for cell death induction in all tested cells. Anti-apoptotic Bcl-2 and pro-apoptotic Bim, Bok, Bid and Bik seem to be also associated with cell death induction in some of the tested cells. The mitochondrial apoptotic pathway was significantly activated in association with the release of cytochrome c and Smac from mitochondria, but only in SK-BR-3 cells, not in MCF-7 and T47D cells. CONCLUSION: Cell death induced by SB-T-12854, in the tested breast cancer cells, differs regarding activation of caspases, changes in levels of pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family and activation of the mitochondrial apoptotic pathway.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• fluorované uhlovodíky farmakologie   MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   patologie   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• taxoidy farmakologie   MeSH
• western blotting MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH