The search for tacrine derivatives, as potential Alzheimer´s disease treatment, is still being at the forefront of scientific efforts. 7-MEOTA was found to be a potent, centrally active acetylcholinesterase inhibitor free of the serious side effects observed for tacrine. Unfortunately, a relevant argumentation about pharmacokinetics and potential toxicity is incomplete; information about tacrine derivatives absorption and especially CNS penetration are still rare as well as detailed toxicological profile in vivo. Although the structural changes between these compounds are not so distinctive, differences in plasma profile and CNS targeting were found. The maximum plasma concentration were attained at 18th min (tacrine; 38.20 ± 3.91 ng/ml and 7-MEOTA; 88.22 ± 15.19 ng/ml) after i.m. application in rats. Although the brain profiles seem to be similar; tacrine achieved 19.34 ± 0.71 ng/ml in 27 min and 7-MEOTA 15.80 ± 1.13 ng/ml in 22 min; the tacrine Kp (AUCbrain/AUCplasma) fit 1.20 and was significantly higher than 7-MEOTA Kp 0.10. Administration of tacrine and 7-MEOTA showed only mild elevation of some biochemical markers following single p.o. application in 24 hours and 7 days. Also histopathology revealed only mild-to-moderate changes following repeated p.o. administration for 14 days. It seems that small change in tacrine molecule leads to lower ability to penetrate through the biological barriers. The explanation that lower p.o. acute toxicity of 7-MEOTA depends only on differences in metabolic pathways may be now revised to newly described differences in pharmacokinetic and toxicological profiles.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• potkani Wistar MeSH
• takrin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   farmakokinetika   toxicita   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

AIMS: Organophosphates (OPCs), useful agents as pesticides, also represent a serious health hazard. Standard therapy with atropine and established oxime-type enzyme reactivators is unsatisfactory. Experimental data indicate that superior therapeutic results can be obtained when reversible cholinesterase inhibitors are administered before OPC exposure. Comparing the protective efficacy of five such cholinesterase inhibitors (physostigmine, pyridostigmine, ranitidine, tacrine, or K-27), we observed best protection for the experimental oxime K-27. The present study was undertaken in order to determine if additional administration of K-27 immediately after OPC (paraoxon) exposure can improve the outcome. METHODS: Therapeutic efficacy was assessed in rats by determining the relative risk of death (RR) by Cox survival analysis over a period of 48 h. Animals that received only pretreatment and paraoxon were compared with those that had received pretreatment and paraoxon followed by K-27 immediately after paraoxon exposure. RESULTS: Best protection from paraoxon-induced mortality was observed after pretreatment with physostigmine (RR = 0.30) and K-27 (RR = 0.34). Both substances were significantly more efficacious than tacrine (RR = 0.67), ranitidine (RR = 0.72), and pyridostigmine (RR = 0.76), which were less efficacious but still significantly reduced the RR compared to the no-treatment group (paraoxon only). Additional administration of K-27 immediately after paraoxon exposure (posttreatment) did not further reduce mortality. Statistical analysis between pretreatment before paraoxon exposure alone and pretreatment plus K-27 posttreatment did not show any significant difference for any of the pretreatment regimens. CONCLUSIONS: Best outcome is achieved if physostigmine or K-27 are administered prophylactically before exposure to sublethal paraoxon dosages. Therapeutic outcome is not further improved by additional oxime therapy immediately thereafter.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• fysostigmin aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• organofosfáty toxicita   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• paraoxon chemie   toxicita   MeSH
• postexpoziční profylaxe MeSH
• potkani Wistar MeSH
• preexpoziční profylaxe MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• pyridostigmin-bromid aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• ranitidin chemie   farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy farmakologie   MeSH
• takrin aplikace a dávkování   chemie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The potency of one reversible inhibitor of acetylcholinesterase (6-chlorotacrine), one reactivator of acetycholinesterase (K027) and their combination to increase the resistance of mice against soman and the efficacy of antidotal treatment of soman-poisoned mice was evaluated. While 6-chlorotacrine was able to markedly protect mice against acute toxicity of soman and the pharmacological pretreatment with 6-chlorotacrine increased the efficacy of antidotal treatment (the oxime HI-6 in combination with atropine) of soman-poisoned mice more than two times, the bispyridinium oxime K027 did not protect mice from acute toxicity of soman, however, the pharmacological pretreatment with this compound was able to markedly increase the efficacy of antidotal treatment of soman-poisoned mice. On the other hand, the combination of both modulators of acetylcholinesterase did not increase the prophylactic efficacy of 6-chlorotacrine alone. These findings demonstrate that pharmacological pretreatment of somanpoisoned mice can be promising and useful in the case of administration of 6-chlorotacrine while the administration of the oxime K027 did not bring any additional benefit when combined with 6- chlorotacrine.

• MeSH
• antidota MeSH
• atropin aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• cholinesterasové inhibitory toxicita   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• modely u zvířat MeSH
• myši MeSH
• oximy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• reaktivátory cholinesterasy farmakologie   MeSH
• rezistence k insekticidům účinky léků   MeSH
• soman aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• synergismus léků MeSH
• takrin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Organophosphorus nerve agents inhibit acetylcholinesterase (AChE) which causes the breakdown of the transmitter acetylcholine (ACh) in the synaptic cleft. Overstimulation of cholinergic receptors (muscarinic and nicotinic) by excessive amounts of ACh causes several health problems and may even cause death. Reversible AChE inhibitors play an important role in prophylaxis against nerve agents. The presented study investigated whether 7-methoxytacrine (7-MEOTA) and 7-MEOTA-donepezil derivatives can act as central and peripheral reversible AChE inhibitors and simultaneously antagonize muscarinic and nicotinic receptors. The possible mechanism of action was studied on cell cultures (patch clamp technique, calcium mobilization assay) and on isolated smooth muscle tissue (contraction study). Furthermore, the kinetics of the compounds were also examined. CNS availability was predicted by determining the passive blood-brain barrier penetration estimated via a modified PAMPA assay. In conclusion, this study provides promising evidence that the new synthesized 7-MEOTA-donepezil derivatives have the desired anticholinergic effect; they can inhibit AChE, and nicotinic and muscarinic receptors in the micromolar range. Furthermore, they seem to penetrate readily into the CNS. However, their real potency and benefit must be verified by in vivo experiments.

• MeSH
• antagonisté muskarinových receptorů aplikace a dávkování   MeSH
• cholinergní antagonisté aplikace a dávkování   MeSH
• indany aplikace a dávkování   MeSH
• kosterní svalová vlákna účinky léků   metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kultivované buňky MeSH
• nikotinoví antagonisté aplikace a dávkování   MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• takrin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• acetylcholinesterasa farmakologie   účinky léků   MeSH
• benaktyzin aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• cholinesterasové inhibitory škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• experimenty na zvířatech statistika a číselné údaje   MeSH
• financování organizované MeSH
• mozeček účinky léků   MeSH
• mozek účinky léků   MeSH
• organofosforové sloučeniny chemie   škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• oximy aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• premedikace metody   statistika a číselné údaje   využití   MeSH
• pyridostigmin-bromid aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• takrin aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• trihexyfenidyl aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• tabulky MeSH

• MeSH
• antidota aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• arsenikové přípravky škodlivé účinky   MeSH
• atropin aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• chemická válka prevence a kontrola   MeSH
• chemické bojové látky klasifikace   škodlivé účinky   MeSH
• chemický terorismus prevence a kontrola   MeSH
• cholinesterasy aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• fysostigmin aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• obidoxim chlorid aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• organofosfáty škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• propanoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• sarin škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• takrin aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• trihexyfenidyl aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• trimedoxim aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• yperit škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• takrin aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• chemické bojové látky MeSH
• chlorpromazin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• halucinogeny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• LSD aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• otrava diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• takrin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• acetylcholinesterasa účinky léků   MeSH
• cyklosporin aplikace a dávkování   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mozek účinky léků   MeSH
• takrin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

Experimentální sledování anticholinesterázové aktivity,základní farmakokinetiky a hepatotoxicity kognitiv 7-methoxytacrinu a galanthaminu. Testování jejich interakce s L-karitinem,acetyl-L-karnitinem,cyklosporinem A a nimodipinem s cílem přispět k vyššíefektivitě terapeutických přístupů u kognitivních poruch.; Experimental determinantion of anticholinesterase ctivity,principal pharmacokinetics,and hepatotoxicity of the cognitive drugs 7-methoxytacrine and galanthamine. Testing of their interaction with L-carnitine,acetyl L.carnitine,cyclosporine A and nimodopine with the aim to contribute to the higher effectiveness of therapeutic approaches in cognitive disorders.

• MeSH
• cyklosporin aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• cyklosporiny MeSH
• karnitin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• modely u zvířat MeSH
• nootropní látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• takrin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR