U 10–20 % nemocných s myelodysplastickými syndromy (MDS) je nalézán komplexní karyotyp, který je spojen s vysokým rizikem transformace do akutní myeloidní leukemie (AML) a špatnou prognózou. Jedním z jevů, které se mohou podílet na zvýšené genomové nestabilitě buněk kostní dřeně u nemocných s MDS, je získaná uniparentální disomie (aUPD), tj. stav, kdy obě kopie určitého chromozomu nebo jeho části pochází od jednoho rodiče. Patologický potenciál této změny, která vzniká jako klonální aberace v některých somatických buňkách, spočívá v přítomnosti homozygotních mutací tumor supresorových genů a onkogenů. Cílem studie bylo zjistit frekvenci a význam uniparentální disomie (UPD) v souboru 57 nemocných s MDS a komplexním karyotypem za použití array komparativní genomové hybridizace kombinované s detekcí jednonukleotidových polymorfismů (aCGH/SNP). V souboru 57 nemocných bylo nalezeno celkem 40 oblastí UPD u 21 pacientů (36,8 %). U zhruba poloviny nálezů šlo o sporadický výskyt (19/40). U šesti pacientů byly detekovány UPD na chromozomu X lokalizované v oblastech Xp22.11–Xp22.2 (4/6) a Xq13.3–Xq21.1 (2/6) a u dvou pacientů byla pozorována UPD 17q s proměnlivým rozsahem v pruzích 17q22 až 17q24.2. Nejčastějším nálezem byla aUPD krátkých ramen chromozomu 17, která byla detekována celkem u 13/57 pacientů (22,8 %). U všech 13 pacientů mutační analýza potvrdila homozygotní mutaci genu TP53, z toho dvě nalezené posunové (frameshift) mutace nebyly dosud popsány v databázi IARC (International Agency for Research on Cancer TP53 database). Nález byl spojen s velmi špatnou prognózou (medián přežití 4 měsíce). Vzhledem k četnosti výskytu ve studovaném souboru byla aUPD 17p silně asociována s komplexním karyotypem na rozdíl od jiných v literatuře dosud popsaných oblastí aUPD (1p, 4q, 7q, 11q, 13q, 21q), které nebyly v souboru detekovány vůbec. Oblasti UPD se jeví při analýzách metodami klasické a molekulární cytogenetiky jako balancované, tedy bez změny počtu kopií DNA. Čipové technologie s detekcí jednonukleotidových polymorfismů jsou ideální metodou pro identifikaci a bližší charakterizaci oblastí UPD a s nimi souvisejících genů významných pro vznik a progresi onemocnění.
Complex karyotypes are seen in approximately 20% of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and are associated with a high risk of transformation into acute myeloid leukaemia (AML) and poor prognosis. Acquired uniparental disomy (aUPD, i.e. both copies of a chromosome pair or its part originate from one parent) may contribute to increased genomic instability in bone-marrow cells of patients with MDS. The pathological potential of aUPD, which arises as a clonal aberration in a proportion of somatic cells, involves tumour suppressor gene and oncogene homozygous mutations. The aim of this study was to evaluate the frequency and implications of uniparental disomy (UPD) in a cohort of 57 patients with MDS and complex karyotype using array comparative genomic hybridization with detection of single nucleotide polymorphisms (aCGH/SNP). UPD was found to be present in 40 regions in 21 of 57 patients (36.8%). Almost half of these involved non-recurrent changes (19/40). Chromosome X UPD was detected in six patients (Xp22.11–Xp22.2 in four and Xq13.3–Xq21.1 in two, respectively). UPD of 17q with a variable extent from 17q22 to 17q24.2 was observed in two patients. The most common finding was aUPD of the short arm of chromosome 17, which was detected in 13 of 57 patients (22.8%). Mutational analysis confirmed a homozygous mutation of the TP53 gene in all samples with this finding, including two frameshift mutations that are not registered in the IARC (International Agency for Research on Cancer TP53) database. This finding correlated with very poor prognosis (median OS 4 months). aUPD 17p was strongly associated with complex karyotype in the studied cohort. However, other previously published aUPDs in MDS (1p, 4q, 7q, 11q, 13q, 21q) were not found in our study. UPD regions appear to be balanced (i.e. without change of DNA copies) by conventional and molecular cytogenetic methods. Therefore, aCGH/SNP represents an ideal method for the identification and further characterization of UPDs and affected genes significant for disease development and progression.
- Klíčová slova
- komplexní karyotyp, refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie genetika MeSH
- analýza přežití MeSH
- chromozomální delece MeSH
- dospělí MeSH
- geny p53 * genetika MeSH
- homozygot MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- karyotyp MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 17 genetika MeSH
- mutace MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- myelodysplastické syndromy * genetika MeSH
- refrakterní anemie s nadbytkem blastů genetika MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- srovnávací genomová hybridizace statistika a číselné údaje MeSH
- uniparentální disomie * genetika MeSH
- vyšetřování kostní dřeně MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- hemochromatóza * genetika vrozené MeSH
- histokompatibilita - antigeny třídy I * genetika MeSH
- lidé MeSH
- membránové proteiny * genetika MeSH
- polymorfismus délky restrikčních fragmentů MeSH
- protein hemochromatózy MeSH
- rodokmen MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- uniparentální disomie * genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- MeSH
- hypofosfatázie komplikace MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- uniparentální disomie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- komentáře MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
We identified a small, paternally inherited, supernumerary marker chromosome, inv dup(15), in a phenotypically normal and normozoospermic male from a couple with reproductive problems. Sperm analysis by fluorescence in situ hybridization (FISH) showed that the marker was present in 26% of sperm nuclei. The disomy 15 was 10 times higher than in normal control donors. FISH analysis for aneuploidies of the other chromosomes showed an increase in nondisjunction of chromosome 21. We also examined 24 embryos by preimplantation genetic diagnosis, and 10 embryos (41.7%) contained the marker. This report provides information about inheritance of inv dup(15) from a male carrier.
- MeSH
- dospělí MeSH
- embryo savčí MeSH
- heterozygot MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 15 * genetika MeSH
- mužská infertilita * genetika MeSH
- rodokmen MeSH
- spermie * MeSH
- těhotenství MeSH
- uniparentální disomie * genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
To examine interindividual differences in sperm chromosome aneuploidy, repeated semen specimens were obtained from a group of ten healthy men, aged 20-21 at the start of the study, and analyzed by multi-color fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis to determine the frequencies of sperm aneuploidy for chromosomes X, Y, 8, 18 and 21 and of diploidy. Semen samples were obtained three times over a five-year period. Statistical analysis examining the stability of sperm aneuploidy over time by type and chromosome identified two men who consistently exhibited elevated frequencies of sperm aneuploidy (stable variants): one with elevated disomy 18 and one with elevated MII diploidy. Differences among frequencies of aneuploidy by chromosome were also seen. Overall, disomy frequencies were lower for chromosome X, 8 and 18 than for chromosomes 21 or Y and for XY aneuploidy. The frequency of chromosome Y disomy did not differ from XY sperm frequency. Also, the frequency of meiosis I (XY) and II (YY + XX) sex chromosome errors did not differ in haploid sperm, but the frequency of MII errors was lower than MI errors in diploid sperm. Frequencies of sperm aneuploidy were similar between the first sampling period and the second, two years later. However, the frequency of some types of aneuploidy (XY, disomy Y, disomy 8, total autosomal disomies, total diploidy, and subcategories of diploidy) increased significantly between the first sampling period and the last, five years later, while others remained unchanged (disomy X, 21 and 18). These findings confirm inter-chromosome differences in the frequencies of disomy and suggest that some apparently healthy men exhibit consistently elevated frequencies of specific sperm aneuplodies. Furthermore, time/age-related changes in sperm aneuploidy may be detected over as short a period as five years in a repeated-measures study. Copyright 2005 S. Karger AG, Basel.
- MeSH
- aneuploidie MeSH
- dospělí MeSH
- financování organizované MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- lidé MeSH
- motilita spermií MeSH
- počet spermií MeSH
- sperma cytologie fyziologie MeSH
- spermie cytologie fyziologie MeSH
- uniparentální disomie genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- MeSH
- Angelmanův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- dítě MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 15 genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce metody využití MeSH
- uniparentální disomie diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- diabetes mellitus 2. typu genetika MeSH
- lidé MeSH
- Praderův-Williho syndrom diagnóza MeSH
- uniparentální disomie diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- kongresy MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika MeSH
