Asparaginase-associated pancreatitis is a life-threatening toxicity to childhood acute lymphoblastic leukemia treatment. To elucidate genetic predisposition and asparaginase-associated pancreatitis pathogenesis, ten trial groups contributed remission samples from patients aged 1.0-17.9 years treated for acute lymphoblastic leukemia between 2000 and 2016. Cases (n=244) were defined by the presence of at least two of the following criteria: (i) abdominal pain; (ii) levels of pancreatic enzymes ≥3 × upper normal limit; and (iii) imaging compatible with pancreatitis. Controls (n=1320) completed intended asparaginase therapy, with 78% receiving ≥8 injections of pegylated-asparaginase, without developing asparaginase-associated pancreatitis. rs62228256 on 20q13.2 showed the strongest association with the development of asparaginase-associated pancreatitis (odds ratio=3.75; P=5.2×10-8). Moreover, rs13228878 (OR=0.61; P=7.1×10-6) and rs10273639 (OR=0.62; P=1.1×10-5) on 7q34 showed significant association with the risk of asparaginase-associated pancreatitis. A Dana Farber Cancer Institute ALL Consortium cohort consisting of patients treated on protocols between 1987 and 2004 (controls=285, cases=33), and the Children's Oncology Group AALL0232 cohort (controls=2653, cases=76) were available as replication cohorts for the 20q13.2 and 7q34 variants, respectively. While rs62228256 was not validated as a risk factor (P=0.77), both rs13228878 (P=0.03) and rs10273639 (P=0.04) were. rs13228878 and rs10273639 are in high linkage disequilibrium (r2=0.94) and associated with elevated expression of the PRSS1 gene, which encodes for trypsinogen, and are known risk variants for alcohol-associated and sporadic pancreatitis in adults. Intra-pancreatic trypsinogen cleavage to proteolytic trypsin induces autodigestion and pancreatitis. In conclusion, this study finds a shared genetic predisposition between asparaginase-associated pancreatitis and non-asparaginase-associated pancreatitis, and targeting the trypsinogen activation pathway may enable identification of effective interventions for asparaginase-associated pancreatitis.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie komplikace   farmakoterapie   genetika   MeSH
• alely MeSH
• asparaginasa aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• biologické modely MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetická variace * MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• pankreatitida etiologie   MeSH
• polyethylenglykoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• trypsin genetika   MeSH
• trypsinogen genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very aggressive tumor with a five-year survival of less than 6%. Chronic pancreatitis (CP), an inflammatory process in of the pancreas, is a strong risk factor for PDAC. Several genetic polymorphisms have been discovered as susceptibility loci for both CP and PDAC. Since CP and PDAC share a consistent number of epidemiologic risk factors, the aim of this study was to investigate whether specific CP risk loci also contribute to PDAC susceptibility. We selected five common SNPs (rs11988997, rs379742, rs10273639, rs2995271 and rs12688220) that were identified as susceptibility markers for CP and analyzed them in 2,914 PDAC cases, 356 CP cases and 5,596 controls retrospectively collected in the context of the international PANDoRA consortium. We found a weak association between the minor allele of the PRSS1-PRSS2-rs10273639 and an increased risk of developing PDAC (ORhomozygous  = 1.19, 95% CI 1.02-1.38, p = 0.023). Additionally all the SNPs confirmed statistically significant associations with risk of developing CP, the strongest being PRSS1-PRSS2-rs10273639 (ORheterozygous  = 0.51, 95% CI 0.39-0.67, p = 1.10 × 10-6 ) and MORC4-rs 12837024 (ORhomozygous  = 2.07 (1.55-2.77, ptrend  = 0.7 × 10-11 ). Taken together, the results from our study do not support variants rs11988997, rs379742, rs10273639, rs2995271 and rs12688220 as strong predictors of PDAC risk, but further support the role of these SNPs in CP susceptibility. Our study suggests that CP and PDAC probably do not share genetic susceptibility, at least in terms of high frequency variants.

• MeSH
• adenokarcinom genetika   patologie   MeSH
• chronická pankreatitida genetika   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• duktální karcinom slinivky břišní genetika   patologie   MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory slinivky břišní genetika   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• trypsin genetika   MeSH
• trypsinogen genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Zatiaľčo u dospelých sa ako hlavný etiologický faktor chronickej pankreatitídy uvádza nadmerná konzumácia alkoholu, u detí sa okrem anatomických anomálií pankreasu a žlčových ciest uplatňujú predovšetkým genetické faktory. Cieľ: Charakterizovať frekvenciu výskytu mutácií jednotlivých génov asociovaných so vznikom rekurentnej akútnej pankreatitídy alebo chronickej pankreatitídy u detí a následne sledovať genotypovo-fenotypové korelácie u týchto pa­cientov. Materiál a metodika: Do štúdie bolo zaradených 21 detí s dia­gnózou rekurentnej akútnej pankreatitídy/chronickej pankreatitídy nejasnej etiológie, ktoré boli v období 2008–2013 vyšetrené na II. detskej klinike LF UK a DFNsP v Bratislave. Molekulovo-genetická analýza génov PRSS1, SPINK1 a CTRC sa uskutočnila v spolupráci s Oddelením lekárskej genetiky Onkologického ústavu sv. Alžbety. Výsledky: Rodin­ná anamnéza bola pozitívna v piatich prípadoch. U dvoch pa­cientov bola dokázaná prítomnosť mutácie p.R122H génu PRSS1; jeden pa­cient je zmiešaný heterozygot pre mutácie p.G208A (PRS­S1) a p.G60G (CTRC). Mutácia p.N34S génu SPINK1 sa potvrdila u šiestich pa­cientov (dvaja homozygotní a štyria heterozygotní), z nich u štyroch bola potvrdená aj mutácia p.G60G (CTRC) v heterozygotnom stave. Jeden pa­cient je homozygot pre mutáciu p.G60G; jeden heterozygot pre p.R254W a jeden heterozygot pre mutáciu p.G214R génu CTRC. Záver: V súbore 21 detských pa­cientov s rekurentnou akútnou pankreatitídou/chronickou pankreatitídou neznámej etiológie sme zaznamenali vysoký výskyt kauzálnych mutácií asociovaných so vznikom ochorenia. Uvedené výsledky potvrdzujú dôležitosť genetického vyšetrenia u detí s idiopatickou rekurentnou akútnou pankreatitídou /chronickou pankreatitídou.

While in adults the major etiological factor of chronic pancreatitis is excessive alcohol consumption, in children, together with anatomical anomalies of the pancreas and biliary tract, genetic factors seem to be crucial. Aim: Our aim was to investigate the frequency of mutations in genes associated with the development of recurrent acute pancreatitis or chronic pancreatitis in children and then monitor the genotype-phenotype correlations in the patients. Material and methods: Twenty-one children with recurrent acute pancreatitis or chronic pancreatitis of unknown etiology diagnosed between 2008 and 2013 at the 2nd Department of Pediatrics, University Children’s Hospital, Bratislava, were enrolled in the study. Molecular genetic analysis of PRSS1, SPINK1 and CTRC genes was performed in cooperation with the Department of Medical Genetics at St. Elisabeth’s Institute of Oncology. Results: Family history was positive in five cases. In 2 out of 21 patients, the p.R122H mutation of PRSS1 gene was found; one patient was a trans-heterozygous carrier of the p.G208A (PRSS1) and p.G60G (CTRC) variants. The p.N34S mutation of SPINK1 gene was seen in six patients (two homozygous and four heterozygous), out of which four were trans-heterozygotes with the p.G60G (CTRC) variant. One patient was homozygous for p.G60G, one was heterozygous for p.R254W and one was heterozygous for p.G214R variant of the CTRC gene. Conclusion: In a group of 21 pediatric patients with recurrent acute pancreatitis/chronic pancreatitis of unknown etiology, a high prevalence of causal mutations associated with the development of the disease was found. These results confirm the importance of genetic testing in children with idiopathic recurrent acute pancreatitis/chronic pancreatitis. Key words: chronic pancreatitis – hereditary pancreatitis – genetic predisposition to disease – genetic analysis – pancreatitis in children The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for bio­­­­medical papers. Submitted: 5. 11. 2015 Accepted: 29. 11. 2015

• Klíčová slova
• hereditární pankreatitída,
• MeSH
• akutní nemoc MeSH
• chronická pankreatitida * genetika   MeSH
• chymotrypsin genetika   MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetické testování MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA * MeSH
• pankreatitida genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• recidiva MeSH
• rodokmen MeSH
• transportní proteiny genetika   MeSH
• trypsin genetika   MeSH
• trypsinogen genetika   MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: In recent years different IRT/PAP protocols have been evaluated, but the individual performance remains unclear. To optimize the IRT/PAP strategy we compared protocols from three regional CF newborn screening centers (Heidelberg, Dresden, and Prague). METHODS: We evaluated the effect of elevating the IRT-cut-off from 50 to 65 μg/l (~97.5th to ~99.0th percentile), the need of a failsafe protocol (FS, IRT ≥ 99.9th percentile) and the relative performance using either two IRT-dependent PAP-cut-offs or one PAP-cut-off. FINDINGS: Elevation of the IRT cut-off to 65 μg/l (~99.0th percentile) increased the PPV significantly (Dresden: 0.065 vs. 0.080, p < 0.0001, Prague: 0.052 vs. 0.074, p < 0.0001) without reducing sensitivity. All three IRT/PAP protocols showed a trend towards a higher sensitivity with FS than without and when using one PAP-cut-off instead of two IRT-dependent PAP-cut-offs. CONCLUSIONS: For best performance we suggest an IRT/PAP protocol with an IRT-cut-off close to the 99.0th percentile, FS, and a single PAP-cut-off.

• MeSH
• antigeny nádorové analýza   krev   genetika   MeSH
• cystická fibróza krev   diagnóza   genetika   MeSH
• genetické testování metody   normy   MeSH
• klinická chemie metody   normy   MeSH
• lektiny typu C analýza   krev   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery analýza   krev   genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• novorozenecký screening metody   normy   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• test suché kapky krve metody   normy   MeSH
• trypsinogen analýza   krev   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Chronická pankreatitida je definovaná jako trvale progredující proces, který vede k destrukci parenchymu, postupně k exokrinní i endokrinní insuficienci. Nejčastěji bývá rozdělena podle etiologie (TIGAR-O klasifikace, 2002) na formu toxickou, idiopatickou, genetickou, autoimunitní, akutně recidivující chronickou pankreatitidu a formu obstruktivní. Idiopatická chronická pankreatitida (ICP) se vyskytuje u 10–30 % nemocných, autoimunitní pankreatitida (AIP) zhruba u 4–7 %. ICP se rozděluje na dvě základní skupiny – časnou (pro kterou je charakteristická bolest) a pozdní (charakteristická je litiáza). AIP má dvě základní formy postižení – difúzní a fokální, dále izolovanou formu a formu asociovanou s jinými autoimunitními chorobami. Cílem naší studie bylo vyšetřit skupinu pacientů s idiopatickou chronickou pankreatitidou, vyloučit autoimunitní podklad, zjistit četnost mutace CFTR. Zatím bylo vyšetřeno celkem 107 osob (50 mužů a 57 žen, ve věku 17–68 let). Genetické vyšetření bylo provedeno stanovením 5 základních mutací genu CFTR, autoimunitní forma byla určována morfologickými známkami a souborem autoprotilátek. Ze 107 vyšetřených osob byly nalezeny genové mutace CFTR u 6 pacientů, tj. 5,6 %, AIP potvrzena u 4 osob (3,74 %), z toho jedna forma izolovaná, jedna potvrzena společně se Sjögrenovým syndromem, dvě s autoimunitní hepatitidou. Etiologické identifikace chronické pankreatitidy nemají jen význam z pohledu zpřesnění diagnózy, ale vedou k racionalizaci terapie, především v případech, kde se jedná o formu autoimunitní léčitelnou s úspěchem kortikoidy.

Idiopathic chronic pancreatitis (IPC) is a chronic succesively progressing process which leads to parenchymal destruction and insufficiency of its exocrine and endocrine part. The most commmon classification of chronic pancreatitis (CP) is according to its aetiology (TIGAR-O classification 20002) which divided CP into Toxic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, acute Reccurent chronic pancreatitis and Obstructive form. Idiopathic chronic pancreatitis appears in 10–30 % patients, autoimmune pancreatitis (AIP) in 4–7 %. AIP can be divided into two basic groups – early form (pain is most typical) and late form (pancreatic stones are present). The basic type of injury is diffuse and focal, further isolated form and AIP associated to other immunologic disease. The goal of our study was investigation of patients suffering from ICP, to exclude autoimmune cause and to asses mutation of CFTR gene. Till now 107 patients were investigated (50 males and 67 females, age 17–68 years). Genetic investigation was screened by 5 basic mutaion of CFTR determination, autoimmune cause was proved by morphologic changes and several autoantibodies estimation. In 107 patients gene CFTR mutation was detected in 6 patiens (5.6 %). AIP was confirmed in 4 patients (3.74 %), including one isolated form, other one together with Sjoegren syndrom and two others with autoimmune hepatitis. Aetiology identification of chronic pancreatitis in not important only to diagnosis precision but leads to managment rationalisation: autoimmune form can be treated sucessfully by steroids.

• MeSH
• autoimunitní nemoci diagnóza   genetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• inhibitory serinových proteinas genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• pankreatitida diagnóza   genetika   imunologie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protein CFTR genetika   MeSH
• trypsinogen genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• anamnéza MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• pankreatitida diagnóza   genetika   MeSH
• trypsinogen genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH