The aim of proposed project is to contribute to yet incomplete knowledge about genetic and pathophysiological mechanisms of metabolic syndrome and diabetes and line out possibilities of rational prevention and therapy. On basis of genome-wide linkage scan and association studies predict the candidate genes of metabolic syndrome in experimental animal models (BHX/HXB recombinant inbred rat strains and test their importance in clinical part of project in human subjects with insulin resistance.

Cílem navrhovaného projektu je přispět k získání dosud chybějících poznatků o genetických a patofyziologických mechanismech metabolického syndromu a diabetu a naznačit možnosti racionální prevence a léčby. Na základě vazebných a expresních studií vytypovány kandidátní geny metabolického syndromu u zvířecích modelů (BXH/HXB rekombinantní inbrední kmeny potkanů), jejichž význam bude testován v klinické části projektu u osob s inzulinovou rezistencí.

• MeSH
• adipokiny MeSH
• diabetes mellitus genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• inbrední kmeny potkanů MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• metabolický syndrom genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• modely u zvířat MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• diabetologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Our aim was to assess the reaction of TNFalpha, resistin, leptin and adiponectin to lipid infusion. Eight healthy subjects underwent a 24-hour lasting infusion of lipid emulsion. Plasma concentrations and expressions of selected cytokines in subcutaneous fat were measured. TNFalpha plasma concentration did not change during the first 4 hours of hypertriglyceridemia, but a significant increase after 24 hours was detected (p<0.001 for 0; 30; 240 min vs. 24 h). Plasma concentration of resistin significantly increased at 30 min of infusion and remained elevated (p<0.01 for 0 min vs. 30; 240 min; p<0.001 for 0 min vs. 24 h). Plasma concentrations of leptin and adiponectin did not show any significant changes. Although the expression of resistin in the subcutaneous adipose tissue tended to increase, the change was not significant. Expressions of TNFalpha, leptin and adiponectin were unaffected. In conclusions, our results indicate that acutely induced hyperlipidemia could influence the secretion of TNFalpha and resistin.

• MeSH
• adipokiny genetika   krev   MeSH
• adiponektin krev   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• hyperlipidemie genetika   chemicky indukované   krev   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• kyseliny mastné neesterifikované krev   MeSH
• leptin krev   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• podkožní tuk metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• resistin krev   MeSH
• TNF-alfa krev   MeSH
• triglyceridy krev   MeSH
• tukové emulze intravenózní aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH

Visfatin was originally described as an adipokine with insulin mimetic effects. Recently, it was found that visfatin is identical with the Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase) gene that codes for an intra- and extracellular NAD biosynthetic enzyme and is predominantly expressed outside the adipose tissue. In the current study, we found strong protein and mRNA expression of visfatin in rat heart, liver, kidney, and muscle, while the expression of visfatin in visceral fat was significantly lower and undetectable in subcutaneous fat. The insulin-mimetic effects of visfatin (extracellular form of Nampt or eNampt) are controversial and even less is known about autocrine effects of visfatin (intracellular form of Nampt or iNampt). Since liver plays a major role in glucose metabolism, we studied visfatin effects on insulin-stimulated cellular glucose uptake in Fao rat hepatocytes using RNA interference (RNAi). RNAi-mediated downregulation of visfatin expression in Fao cells was associated with significantly reduced NAD biosynthesis (0.3±0.01 vs. 0.5±0.01 mmol/h/g, P<0.05) and with significantly decreased incremental glucose uptake after stimulation with insulin when compared to controls with normal expression of visfatin (0.6±0.2 vs. 2.2±0.5 nnmol/g/2 h, P=0.02). These results provide evidence that visfatin exhibits important autocrine effects on sensitivity of liver cells to insulin action possibly through its effects on NAD biosynthesis.

• MeSH
• autokrinní signalizace MeSH
• biologický transport MeSH
• buněčné linie MeSH
• cytokiny genetika   metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hepatocyty enzymologie   MeSH
• inzulin metabolismus   MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• NAD metabolismus   MeSH
• nikotinamidfosforibosyltransferasa genetika   metabolismus   MeSH
• potkani inbrední WKY MeSH
• regulace genové exprese enzymů MeSH
• RNA interference MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

It has been suggested that thiazolidinediones (TZDs) ameliorate insulin resistance in muscle tissue by suppressing muscle lipid storage and the activity of novel protein kinase C (nPKC) isoforms. To test this hypothesis, we analyzed long-term metabolic effects of pioglitazone and the activation of nPKC-? and -? isoforms in an animal model of the metabolic syndrome, the spontaneously hypertensive rat (a congenic SHR strain with wild type Cd36 gene) fed a diet with 60 % sucrose from the age of 4 to 8 months. Compared to untreated controls, pioglitazone treatment was associated with significantly increased basal (809±36 vs 527±47 nmol glucose/g/2h, P<0.005) and insulinstimulated glycogenesis (1321±62 vs 749±60 nmol glucose/g/2h, P<0.0001) in isolated gastrocnemius muscles despite increased concentrations of muscle triglycerides (3.83±0.33 vs 2.25±0.12 µmol/g, P<0.005). Pioglitazone-treated rats exhibited significantly increased membrane/total (cytosolic plus membrane) ratio of both PKC-? and PKC-? isoforms compared to untreated controls. These results suggest that amelioration of insulin resistance after long-term pioglitazone treatment is associated with increased activation of PKC-? and -? isoforms in spite of increased lipid concentration in skeletal muscles.

• MeSH
• antigeny CD36 genetika   metabolismus   MeSH
• časové faktory MeSH
• financování organizované MeSH
• glykogen metabolismus   MeSH
• hypoglykemika farmakologie   MeSH
• inzulin metabolismus   MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• izoenzymy metabolismus   MeSH
• konzumní sacharóza aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• kosterní svaly enzymologie   patofyziologie   účinky léků   MeSH
• krevní glukóza metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• metabolický syndrom MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• proteinkinasa C metabolismus   MeSH
• thiazolidindiony farmakologie   MeSH
• transport proteinů MeSH
• triglyceridy metabolismus   MeSH
• zvířata kongenní MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

To identify renally expressed genes that influence risk for hypertension, we integrated expression quantitative trait locus (QTL) analysis of the kidney with genome-wide correlation analysis of renal expression profiles and blood pressure in recombinant inbred strains derived from the spontaneously hypertensive rat (SHR). This strategy, together with renal transplantation studies in SHR progenitor, transgenic and congenic strains, identified deficient renal expression of Cd36 encoding fatty acid translocase as a genetically determined risk factor for spontaneous hypertension.

• MeSH
• antigeny CD36 genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• hypertenze genetika   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• ledviny metabolismus   MeSH
• lokus kvantitativního znaku MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

OBJECTIVES: Telmisartan is an angiotensin II receptor blocker and selective modulator of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma reported to increase energy expenditure and improve glucose and lipid metabolism compared with other angiotensin II receptor blockers. As muscle fatty acid oxidation is a major determinant of energy expenditure, we investigated the effects of telmisartan on skeletal muscle fatty acid oxidation in a rat model of the metabolic syndrome. METHODS: We measured fatty acid oxidation in soleus muscles obtained from polydactylous (PD)/Cub rats fed a high sucrose, high fat diet and treated with either telmisartan or losartan. In addition, we measured fatty acid oxidation in soleus muscle tissue isolated from Sprague-Dawley rats, incubated for 3 h with either telmisartan or valsartan. RESULTS: Compared with treatment with losartan, treatment with telmisartan was associated with significantly greater palmitate oxidation in skeletal muscle (44.4 +/- 2.9 versus 28.9 +/- 3.2 nmol palmitate/g/2 h, P = 0.004) as well as significantly greater glucose tolerance and significantly lower body weight and visceral adiposity. In addition, in-vitro incubation of skeletal muscle with telmisartan induced significantly greater increase in palmitate oxidation than in-vitro incubation with valsartan (9.4 +/- 1.6 versus 0.2 +/- 4.3 nmol palmitate/g/h, P < 0.05). The increased fatty acid oxidation induced by telmisartan in vitro was blocked by addition of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma antagonist GW9662 (-0.4 +/- 1.8 nmol palmitate/g/h, P < 0.05). CONCLUSION: The current results are consistent with the possibility that telmisartan may increase energy expenditure and protect against dietary induced obesity and features of the metabolic syndrome at least in part by increasing muscle fatty acid oxidation through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma.

• MeSH
• adipozita účinky léků   MeSH
• benzimidazoly * farmakologie   MeSH
• benzoáty * farmakologie   MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II * farmakologie   MeSH
• hmotnostní přírůstek účinky léků   MeSH
• kosterní svaly * metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• losartan farmakologie   MeSH
• mastné kyseliny * metabolismus   MeSH
• oxidace-redukce MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• potkani Wistar MeSH
• PPAR gama * metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• srovnávací studie MeSH

OBJECTIVES: The insulin-sensitizing effects of thiazolidinediones are believed to depend at least in part on reductions in circulating levels of nonesterified fatty acids (NEFA). The mechanisms that mediate the reductions in NEFA are not fully understood and could involve reductions in adipose tissue lipolysis, increases in glyceroneogenesis and NEFA reesterification in triglycerides in adipose tissue and increases in NEFA metabolism by oxidative tissues. METHODS: In a congenic strain of spontaneously hypertensive rats that fed a high-sucrose diet to promote features of the metabolic syndrome, we studied the effects of chronic pioglitazone treatment over 4 months on adipose tissue lipolysis and NEFA metabolism. RESULTS: We observed significant increases in basal and adrenaline-stimulated NEFA and glycerol release, and near-total suppression of NEFA reesterification in epididymal adipose tissue isolated from rats chronically treated with pioglitazone. However, pioglitazone-treated rats also exhibited significant increases in mitochondrial DNA levels in adipose tissue (3.2-fold increase, P=0.001) and potentially greater sensitivity to the antilipolytic effects of insulin than untreated controls. In addition, chronic pioglitazone treatment was associated with increased palmitate oxidation in soleus muscle, reduced fasting levels of serum NEFA and triglycerides, as well as reduced serum levels of insulin and increased serum levels of adiponectin. CONCLUSIONS: Despite suppressing NEFA reesterification and increasing basal and adrenaline-stimulated lipolysis, chronic pioglitazone treatment may decrease circulating NEFA levels in part by increasing adipose tissue sensitivity to the antilipolytic effects of insulin and by enhancing NEFA oxidation in skeletal muscle.

• MeSH
• adiponektin krev   MeSH
• glycerol metabolismus   MeSH
• hypoglykemika farmakologie   MeSH
• inzulin krev   MeSH
• kosterní svaly metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kyseliny mastné neesterifikované krev   metabolismus   MeSH
• lipolýza účinky léků   MeSH
• mitochondriální DNA metabolismus   MeSH
• palmitany metabolismus   MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• thiazolidindiony farmakologie   MeSH
• triglyceridy krev   MeSH
• tuková tkáň metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Hyperglykemie je typickou součástí metabolického syndromu (MeTS). V patogenezi hyperglykemie hraje nepochybnou roli inzulinová rezistence (IR), která se velmi pravděpodobně uplatňuje při progresivním selhávání B buněk. Hyperglykemie je jedním z nezávislých diagnostických kritérií MeTs. Zahrnuje kategorie poruch glukózové homeostázy (hraniční glykemie nalačno a porucha tolerance glukózy) a diabetes mellitus. Léčba hyperglykemie významně redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbě léčebného prostředku. Význam léčby hyperglykemie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika je stále předmětem diskuzí. V epidemiologických hodnoceních je hyperglykemie, a to zejména postprandiální, jasným nezávislým rizikovým faktorem KV mortality a morbidity. Intervenční studie zveřejněné v roce 2008 a 2009 (UKPDS, VADT, ACCORD, ADVANCE, RECORD) ukazují na nutnost diferencovaného přístupu k nemocným. Významně příznivý efekt na redukci KV rizika má těsná kompenzace diabetu zejména u osob časně po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. Uplatňuje se tzv. "metabolická paměť". Naopak příliš agresivní léčba hyperglykemie u diabetiků s pokročilými komplikacemi a již manifestním KV onemocněním riziko KV úmrtí zvyšuje, pravděpodobně v souvislosti s výskytem hypoglykemií. Podle posledních doporučení České diabetologické společnosti, která jsou v souladu s evropskými a americkými standardy, zůstává léčba hyperglykemie u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují léčbu hypertenze, dyslipidemie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu. Cílové hodnoty HbAu osob s nízkým KV rizikem jsou pod 4,5%. U nemocných v sekundární prevenci jsme méně přísní (HbApod 6%) a zásadním požadavkem je bezpečnost léčby (nepřítomnost hypoglykemií). Přednost dáváme pozvolnému zlepšování kompenzace. Základním kamenem léčby jsou režimová opatření. Lékem první volby je metformin, jehož podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu spolu s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další perorální antidiabetika nebo inzulin. Protože není jasné, které hypoglykemizující prostředky jsou výhodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup liberální. Respektujeme kontraindikace jednotlivých farmak. Použít můžeme řadu různých kombinací, metformin podáváme s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykemií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena), s glinidy, s inkretiny, akarbózou, antiobezitiky nebo inzulinem. Dalším krokem je trojkombinace hypoglykemizujících farmak s různým mechanizmem účinku. Součástí léčby je edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a edukace týkající se prevence komplikací se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   komplikace   krev   MeSH
• hypoglykemika MeSH
• krevní glukóza analýza   MeSH
• lidé MeSH
• metabolický syndrom komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH