"NV15-26693A" Dotaz Zobrazit nápovědu
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
The aim of our study is to clarify the frequency, the role and the function effect of selected allelic variants of urate transportosome to the serum uric acid concentration in a group of 300 Czech individuals (150 primary hyperuricemia/gout, 150 normouricemia controls). Selected allelic variants (genotyping of ten genes of urate transportosome following a case-control genetic association study) will be functionally and immunocytochemicaly studied using Xenopus laevis expression system and human renal kidney cells, including sub cellular localization, co-localization studies and proteins transport activity studies. Results of the project will contribute to elucidation of biological functions and interactions in the renal urate transportosome and thus to clarify the molecular base of primary hyperuricemia/gout. Our project will help to clear characterization of the relationship between allelic variants of urate transporters and serum uric acid concentration with significant predictive value in eraly diagnosis of primary hyperuricemia/gout.
Předmětem projektu je identifikace a detailní funkční charakterizace alelických variant renálního urátového transportozómu v souboru 150 osob s primární hyperurikémií a klinicky manifestní dnou. Genotypování 10 genů urátového transportozómu a následná asociační studie včetně kontrolního souboru 150 normourikemiků jsou nástrojem pro výběr signifikantních alelických variant, které budou detailně funkčně a imunocytochemicky studovány expresními systémy (oocyty Xenopus laevis, lidské polarizované renální buňky) včetně subcelulární lokalizace, kolokalizačních studií, dynamiky procesování a transportní aktivity proteinů. Výsledky přispějí k objasnění biologické podstaty urátového transportu a genetického podkladu hyperurikémie a dny. Nové znalosti patogeneze tohoto častého, geneticky podmíněného a ekonomicky zatěžujícího onemocnění umožní vytvořit diagnostický test s možností individuální profylaxe a terapie. Výstupem projektu bude charakterizace vztahu alelických variant urátového transportozómu a sérové hladiny kyseliny močové se značným predikčním diagnostickým potenciálem.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 škodlivé účinky MeSH
- alely MeSH
- dna (nemoc) genetika MeSH
- hyperurikemie genetika MeSH
- kyselina močová MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- genetika, lékařská genetika
- revmatologie
- vnitřní lékařství
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Gout is an inflammatory arthritis influenced by environmental risk factors and genetic variants. The common dysfunctional p.Q141K allele of the ABCG2 gene affects gout development. We sought after the possible association between the p.Q141K variant and gout risk factors, biochemical, and clinical determinants in hyperuricemic, gouty, and acute gouty arthritis cohorts. Further, we studied the correlation of p.Q141K allele and levels of pro-/anti-inflammatory cytokines. Coding regions of the ABCG2 gene were analyzed in 70 primary hyperuricemic, 182 gout patients, and 132 normouricemic individuals. Their genotypes were compared with demographic and clinical parameters. Plasma levels of 27 cytokines were determined using a human multiplex cytokine assay. The p.Q141K variant was observed in younger hyperuricemic/gout individuals (p = 0.0003), which was associated with earlier disease onset (p = 0.004), trend toward lower BMI (p = 0.056), and C-reactive protein (CRP, p = 0.007) but a higher glomerular filtration rate (GFR, p = 0.035). Levels of 19 cytokines were higher, mainly in patients with acute gouty arthritis (p < 0.001), irrespective of the presence of the p.Q141K variant. The p.Q141K variant influences the age of onset of primary hyperuricemia or gout and other disease-linked risk factors and symptoms. There was no association with cytokine levels in the circulation.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika MeSH
- dna (nemoc) diagnóza genetika MeSH
- genetická variace genetika MeSH
- hyperurikemie diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- nádorové proteiny genetika MeSH
- rodokmen MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
ATP-binding cassette subfamily G member 2 (ABCG2) is a physiologically important urate transporter. Accumulating evidence demonstrates that congenital dysfunction of ABCG2 is an important genetic risk factor in gout and hyperuricemia; recent studies suggest the clinical significance of both common and rare variants of ABCG2. However, the effects of rare variants of
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika metabolismus MeSH
- běloši genetika MeSH
- biologický transport MeSH
- dítě MeSH
- dna (nemoc) genetika krev metabolismus MeSH
- dospělí MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- hyperurikemie genetika krev MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- kohortové studie MeSH
- kyselina močová krev MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nádorové proteiny MeSH
- předškolní dítě MeSH
- přenašeče organických aniontů MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
BACKGROUND: ABCG2 is a high-capacity urate transporter that plays a crucial role in renal urate overload and extra-renal urate underexcretion. Previous studies have suggested an association between hyperuricemia and gout susceptibility relative to dysfunctional ABCG2 variants, with rs2231142 (Q141K) being the most common. In this study, we analyzed the ABCG2 gene in a hyperuricemia and gout cohort focusing on patients with pediatric-onset, i.e., before 18 years of age. METHOD: The cohort was recruited from the Czech Republic (n = 234) and consisted of 58 primary hyperuricemia and 176 gout patients, with a focus on pediatric-onset patients (n = 31, 17 hyperuricemia/14 gouts); 115 normouricemic controls were used for comparison. We amplified, sequenced, and analyzed 15 ABCG2 exons. The chi-square goodness-of-fit test was used to compare minor allele frequencies (MAF), and the log-rank test was used to compare empirical distribution functions. RESULTS: In the pediatric-onset cohort, two common (p.V12M, p.Q141K) and three very rare (p.K360del, p.T421A, p.T434M) allelic ABCG2 variants were detected. The MAF of p.Q141K was 38.7% compared to adult-onset MAF 21.2% (OR = 2.4, P = 0.005), to the normouricemic controls cohort MAF 8.5% (OR = 6.8, P < 0.0001), and to the European population MAF 9.4% (OR = 5.7, P < 0.0001). The MAF was greatly elevated not only among pediatric-onset gout patients (42.9%) but also among patients with hyperuricemia (35.3%). Most (74%) of the pediatric-onset patients had affected family members (61% were first-degree relatives). CONCLUSION: Our results show that genetic factors affecting ABCG2 function should be routinely considered in a hyperuricemia/gout diagnosis, especially in pediatric-onset patients. Genotyping of ABCG2 is essential for risk estimation of gout/hyperuricemia in patients with very early-onset and/or a family history.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika MeSH
- alopurinol terapeutické užití MeSH
- antiuratika terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dna (nemoc) diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- dospělí MeSH
- febuxostat terapeutické užití MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika MeSH
- genotyp MeSH
- hyperurikemie diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- MeSH
- akutní poškození ledvin etiologie genetika MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- fotbal * MeSH
- lidé MeSH
- proteiny usnadňující transport glukosy genetika MeSH
- vyšetření funkce ledvin MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Renal hypouricemia is a rare heterogeneous inherited disorder characterized by impaired tubular uric acid transport, reabsorption insufficiency and /or acceleration of secretion. The affected individuals are predisposed to nephrolithiasis and recurrent episodes of exercise-induced acute kidney injury. Type 1 is caused by dysfunctional variants in the SLC22A12 gene (URAT1), while type 2 is caused by defects in the SLC2A9 gene (GLUT9). To date, more than 150 patients with the loss-of-function mutations for the SLC22A12 gene have been found (compound heterozygotes and/or homozygotes), most of whom are Japanese and Koreans. CASE PRESENTATION: Herein, we report a nine year old Sri Lankan boy with renal hypouricemia (serum uric acid 97 μmol/L, fractional excretion of uric acid 33%).The sequencing analysis of SLC22A12 revealed a potentially deleterious missense variant c.1400C > T (p.T467 M, rs200104135) in heterozygous state. This variant has been previously identified in homozygous and/or compound heterozygous state with other causative SLC22A12 variant c.1245_1253del (p.L415_G417del) in Roma population. CONCLUSIONS: This is the first identification of a family with mild renal hypouricemia1 associated to the p.T467 M variant. Detailed investigations of urate blood and urine concentrations in patients with unexplained hypouricemia are needed and renal hypouricemia should also be considered in patients other than those from Japan and/or Korea. Our finding confirms an uneven geographical and ethnic distribution of Romany prevalent SLC22A12 variant that need to be considered in Asian patients (population data Genome Aggregation Database: allele frequency in South Asia 0.007055, in East Asia 0.001330).
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- heterozygot * MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace * MeSH
- mladiství MeSH
- močové kameny genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- přenašeče organických aniontů genetika MeSH
- proteiny přenášející organické kationty genetika MeSH
- vrozené poruchy tubulárního transportu genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Srí Lanka MeSH
- MeSH
- akutní poškození ledvin krev prevence a kontrola moč MeSH
- alopurinol aplikace a dávkování MeSH
- antioxidancia aplikace a dávkování MeSH
- cystinóza krev diagnóza moč MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- Fanconiho syndrom krev diagnóza moč MeSH
- genetické testování MeSH
- kyselina močová krev metabolismus moč MeSH
- ledvinové kanálky metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- močové kameny krev diagnóza genetika moč MeSH
- přenašeče organických aniontů genetika MeSH
- proteiny přenášející organické kationty genetika MeSH
- proteiny usnadňující transport glukosy genetika MeSH
- renální reabsorpce MeSH
- syndrom nepřiměřené sekrece ADH krev diagnóza moč MeSH
- vrozené poruchy tubulárního transportu krev diagnóza genetika moč MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- kyselina močová krev moč MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin krev diagnóza moč MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
