Naše kazuistika popisuje případ nekuřáka s generalizovaným plicním adenokarcinomem s ALK translokací. Po úvodních dvou liniích chemoterapie byl získán přístup ke crizotinibu, na kterém brzy došlo ke vzniku drobné druhostranné léze, vyhodnocené jako metastáza v kontralaterální plíci. Progresi v pravé plíci ale nezabránilo ani užití ALK inhibitorů vyšší generace (ceritinib, alectinib, lorlatinib). Následně bylo prokázáno, že příčinou této progrese není metastatické onemocnění pravé plíce v podobě adenokarcinomu, ale přeměna ve skvamózní plicní karcinom s ALK translokací. Tímto sdělením bychom proto rádi upozornili na tuto eventualitu, kdy při atypickém radiologickém vývoji je na zvážení rebiopsie progredující léze.

Our case report describes a non-smoker with generalized pulmonary adenocarcinoma with ALK translocation. After the first two lines of chemotherapy, access to crizotinib was obtained. However, very soon, a second, small-sized lesion has developed, described as a metastasis in the contralateral lung. Subsequent use of higher generation ALK inhibitors (ceritinib, alectinib, lorlatinib) did not prevent progression in the right lung. It was shown later that the cause of this progression is not metastatic spread of adenocarcinoma in the right lung, but transformation to squamous lung carcinoma with ALK translocation. With this article, we would like to draw your attention to this eventuality, when rebiopsy of progressive lesion should be considered in case of atypical radiological development of lung cancer.

• Klíčová slova
• ALK inhibitory, ALK translokace, ceritinib, alectinib, lorlatinib,
• MeSH
• adenokarcinom plic * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * antagonisté a inhibitory   MeSH
• bronchoskopie MeSH
• cisplatina terapeutické užití   MeSH
• docetaxel terapeutické užití   MeSH
• fatální výsledek MeSH
• heparin terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• krizotinib ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfadenopatie MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   farmakoterapie   terapie   MeSH
• nádory mozku diagnóza   farmakoterapie   sekundární   terapie   MeSH
• nádory plic diagnostické zobrazování   farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• pemetrexed terapeutické užití   MeSH
• plicní embolie farmakoterapie   terapie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• tomografie emisní počítačová MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Autoři v souvislosti s vlastním kazuistickým sdělením diskutují problematiku vzácných mutací v genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu (anaplastic lymphoma kinase, ALK), známé mechanismy zvýšené tumorigeneze takto mutovaných nádorů nemalobuněčného karcinomu plic a možnosti jejich léčebného ovlivnění tyrosinkinázovými inhibitory. Jsou uvedeny literární zdroje a dokumentované případy vzácné mutace STRN-ALK fúze.

In connection with their own case report, the authors discuss the issue of rare mutations in the gene for anaplastic lymphoma kinase (ALK), known mechanisms of increased tumorigenesis of such mutated non-small cell lung cancer tumors and the possibilities of their therapeutic management using tyrosine kinase inhibitors. Literature sources and documented cases of a rare STRN-ALK fusion mutation are presented.

• Klíčová slova
• alectinib,
• MeSH
• adenokarcinom plic diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   MeSH
• fúze genů * MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnostické zobrazování   farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• pleurální výpotek diagnostické zobrazování   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Pacienti s prokázanou translokací genu EML4-ALK představují malou, nicméně klinicky zajímavou podmnožinu nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic ( NSCLC). Jejich klinické charakteristiky, a zejména prognóza, jsou významně odlišné než u pacientů s běžným NSCLC. Během 11 let od objevu této genetické alterace jsme svědky překotného vývoje na poli léčby těchto nemocných. Inhibice ALK se stala pevnou součástí léčby 1. linie, k dispozici pro klinické použití jsou inhibitory ALK druhé generace a probíhá výzkum dalších generací. Cílem textu je podat informace k aktuálnímu postavení této léčebné modality v terapii karcinomu plic.

Patients with EML4-ALK translocation represent small, but clinically interesting subgroup of patients with non- -small cell lung cancer (NSCLC). Their clinical characteristics and prognosis are far different from usual NSCLC. Since the revealing of this genetic alteration we are witnesses of rapid progress in therapy of these patients. ALK inhibitors became a standard therapy in first line treatment, second generation ALK inhibitors are available in clinical practice and higher lines are tested. This article would be a summarisation of recent attitude to ALK inhibitors in NSCLC.

• Klíčová slova
• Zykadia, Alecensa,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza metabolismus   účinky léků   MeSH
• chemorezistence MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• krizotinib aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   metabolismus   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pacienti s prokázanou translokací EML4-ALK představují malou, nicméně klinicky zajímavou podmnožinu nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (non-small cell lung cancer, NSCLC). Během deseti let od objevu této genetické alterace jsme svědky překotného vývoje na poli léčby těchto nemocných. Inhibice ALK (anaplastic lymphoma kinase) se stala pevnou součástí léčby první linie, k dispozici pro klinické použití jsou inhibitory ALK druhé generace a probíhá výzkum inhibitorů ALK dalších generací. Cílem sdělení je podat informaci k aktuálnímu postavení této modality v léčbě NSCLC.

Patients with EML4-ALK translocation represent small, but clinically interesting subgroup of patients with non-small cell lung cancer. Since this genetic alteration revealing we are witness of rapid progress in therapy of these patients. ALK (anaplastic lymphoma kinase) inhibitors became a standard therapy in first line treatment, second generation ALK inhibitors are available in clinical practice and higher lines are tested. This article would be a summarisation of recent attitude to ALK inhibitors in NSCLC.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• genová přestavba MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• translokace genetická fyziologie   účinky léků   MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Autor v přehledném sdělení prezentuje současný stav diagnostiky a terapie pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genů ALK a ROS1. Diagnostika těchto nádorů se provádí ve specializovaných centrech s využitím histologie, imunohistochemie a fluorescenční in situ hybridizace. Nemocní s oběma typy nádorů - přestavba genu ALK i přestavba genu ROS1 - významně profitují z cílené terapie ALK a ROS1 inhibitorů. U pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genu ALK mezinárodní doporučení doporučují podávat alectinib, crizotinib nebo ceritinib, při selhání těchto přípravků přichází v úvahu brigatinib. U pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic s přestavbou genu ROS1 je podle mezinárodních doporučení vhodný crizotinib, eventuálně ceritinib. V České republice nemá v současné době schválenou úhradu v první linii žádný z výše uvedených přípravků.

In a review author present the state - of the art of diagnostics and therapy of advanced non-small cell lung cancer with ALK and ROS1 genes rearrangements. Diagnostic processes are realized in specialized pathologic departments with the help of histology, imunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization. Patients suffering by either with ALK positive NSCLC, or ROS1 positive non-small cell lung cancer reach significant benefits from targeted therapy with ALK and ROS1 tyrosinkinase inhibitors. In ALK positive advanced non-small cell lung cancer international guidelines recommend to treat with crizotinib, ceritinib or alectinib, while in cases of failure of this therapy, brigatinib should be the second line biologic treatment. In ROS1 positive advanced NSCLC, crizotinib or ceritinib are recommended accordingly to international guidelines. However, in the Czech Republic, there is no approval of those drugs in first line setting.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• anaplastická lymfomová kináza MeSH
• biologická terapie MeSH
• genová přestavba MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karbazoly terapeutické užití   MeSH
• krizotinib terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• organofosforové sloučeniny terapeutické užití   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• translokace genetická MeSH
• tyrosinkinasy MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Článek předkládá stručné shrnutí základních teoretických poznatků o nemalobuněčném plicním karcinomu s mutací v genu pro anaplastickou lymfomkinázu (ALK), dále rozebírá současné možnosti onkologické léčby cílené na řídící mutaci ALK – inhibitory signální dráhy ALK a aktuální možnosti jejich použití v podmínkách České republiky.

The article presents a brief summary of the basic theoretical knowledge of non-small cell lung cancer harbouring mutation in theanaplastic lymphomkinase (ALK) gene. It also discusses the current possibilities of oncology therapy targeting the ALK mutation –the inhibitors of ALK signaling pathway and current options of their use in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• ceritinib, alectinib, lorlatinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   MeSH
• biologická terapie MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• inhibitory proteinkinas * klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• krizotinib škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• makrocyklické laktamy terapeutické užití   MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * genetika   patologie   terapie   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Úvod: Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s potvrdenou prestavbou kinázy anaplastického lymfómu (ALK) predstavuje približne 3–5 % všetkých prípadov NSCLC a bol prvýkrát popísaný japonskými autormi v roku 2007. Liečebnou voľbou pokročilého NSCLC s ALK prestavbou sú inhibítory tyrozínkináz (TKI), ktoré sú cielené na aberantný ALK proteín. V súčasnosti je FDA (Správa potravín a liečiv, USA) schválených päť ALK-TKI. V marci 2024 na základe výsledkov klinického skúšania eXalt3 prijala FDA žiadosť o schválenie lieku pre ensartinib ako liečbu pre dospelých pacientov s metastatickým ALK-pozitívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Predmetom klinických skúšaní je tiež liečba inhibítormi angiogenézy a inhibítormi imunitných kontrolných bodov, prebieha vývoj ALK-TKI štvrtej generácie. Včasné dáta klinického skúšania ALINA, prezentované na ESMO 2023, ukazujú sľubnú účinnosť alektinibu v adjuvantnej terapii NSCLC. Materiál a metodika: Práca má charakter prehľadovej štúdie, v ktorej sú sumarizované výsledky kľúčových klinických skúšaní jednotlivých ALK-TKI. Ciele: Táto práca prináša prehľad o aktuálne dostupných možnostiach terapie tejto selektovanej skupiny pacientov. Záver: Zavedenie ALK-TKI do terapie ALK+NSCLC zásadne ovplyvnilo prognózu pacientov s pokročilým ochorením. Napriek významnému zlepšeniu prognózy pacientov terapeutickou výzvou zostávajú mechanizmy rezistencie voči ALK-TKI, liečba metastatického postihnutia CNS, či toxicita jednotlivých preparátov. V blízkej budúcnosti očakávame indikáciu alektinibu v adjuvantnej terapii pacientov s resekovaným ALK+NSCLC, ako aj uvedenie ensartinibu do klinickej praxe.

x

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   účinky léků   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• inhibitory angiogeneze farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karbazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• krizotinib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sulfony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Použití ALK tyrozinkinázových inhibitorů (ALK TKI) je dnes standardem léčby pacientů s pokročilým či metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic. V indikaci od první linie léčby máme k dispozici tři generace ALK TKI - krizotinib, alektinib, brigatinib, lorlatinib. Posílení protinádorového efektu cílené léčby přidáním radioterapie je zatím předmětem výzkumu, možnosti využití v praxi jsou zatím nejisté zejména s ohledem na riziko toxicity. Studie BRIGHTSTAR zkoumala možnosti využití lokální konsolidační léčby u pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří odpověděli na léčbu brigatinibem. Výsledky potenciál konsolidační terapie podpořily. V případě prokázané progrese na první linii s brigatinibem byl ve studii ALTA-1L prokázán benefit sekvenční léčby s jiným ALK TKI.

ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK TKIs) have become standard of care in patients with advanced or metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). There are three generations of ALK TKIs available - crizotinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib. Intensification of targeted treatment effect by adding radiotherapy is still the subject of research especially with regard to the risk of toxicity. The BRIGHTSTAR study investigated the potential for local consolidation treatment in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) who responded to treatment with brigatinib. The results supported the potential of consolidation therapy. In the case of progression, the benefit of sequential treatment with another ALK TKI was demonstrated in the ALTA-1L study.

• Klíčová slova
• brigatinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• celotělové zobrazování MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• konsolidační chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   MeSH
• náhodný nález MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   patologie   MeSH
• PET/CT MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Plicní karcinom patří k nejčastějším a také nejzhoubnějších onemocněním. V současnosti již máme rozdílné léčebné přístupy u nemalobuněčných plicních karcinomů nejen podle histologie, ale i na základě molekulárně genetických vlastností. Standardem by mělo být vyšetření molekulárního profilu receptoru pro epidermální růstový faktor aktivačních mutací a ALK (anaplastic lymphoma kinase) translokace u všech pacientů s non-skvamózní histologií ještě před zahájením léčby. Crizotinib je tyrozinkinázový inhibitor směřující na translokaci genu ALK. Na základě studií Profile 1007 a Profile 1014 se v minulosti stal základem léčby pro ALK-pozitivní pacienty. Naše kazuistika je ukázkou dobré účinnosti crizotinibu ve druhé linii léčby nemocné s adenokarcinomem plic.

Lung cancer is one of the most common and most serious diseases. At present, we have different treatment approaches for non-small cell lung cancer not only according to histology but also on the basis of molecular genetic properties. Different treatment strategies exist according to molecularly defined markers in non-small-cell lung cancer. Molecular testing for at least epidermal growth factor receptor (EGFR) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) should be performed in all patients before therapy. Crizotinib is a tyrosine kinase inhibitor targeting ALK translocation. Based on Profile 1007 and Profile 1014 trial, it has become the basis of treatment for patients with ALK translocation. Our case report is a demonstration of the good performance of crizotinib in the second line of treatment of patients with lung adenocarcinoma.

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza * genetika   imunologie   MeSH
• bevacizumab terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   trendy   MeSH
• dospělí MeSH
• geny erbB-1 genetika   imunologie   MeSH
• karbazoly terapeutické užití   MeSH
• krizotinib * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   klasifikace   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• sloučeniny platiny terapeutické užití   MeSH
• sulfony terapeutické užití   MeSH
• vinorelbin terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Autor předkládá kazuistiky dvou nemocných, kteří jsou dlouhodobě léčeni pro pokročilé ALK řízené adenokarcinomy plic s využitím řady léčebných modalit včetně více linií chemoterapie. První pacient prodělal systémovou léčbu více linií a paliativní ozáření mozku, druhý prodělal původně operaci plic a ozáření mediastina, operaci mozkové metastázy, oba pacienti byli postupně léčeni krizotinibem, ceritinibem a aktuálně jsou více než 3 roky léčeni alektinibem. Oba absolvovali opakované ošetření drobných metastáz v mozku Leksellovým gama nožem. Oba nemocní žijí více 13 a 10 let od stanovení diagnózy.

The author presents case reports of two patients who have been receiving long-term treatment for advanced ALK-driven lung adenocarcinoma with the use of a number of therapeutic modalities including several lines of chemotherapy. The first patient received several lines of systemic treatment and palliative brain irradiation; the other patient had lung surgery and mediastinal irradiation as well as surgery for brain metastasis; both patients were successively treated with crizotinib and ceritinib, and have now been on treatment with alectinib for more than three years. They both underwent repeat treatment for small brain metastases using the Leksell gamma knife. The two patients have been alive for more than 13 and 10 years since diagnosis, respectively.

• Klíčová slova
• alectinib, ceritinib,
• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krizotinib terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• přežívající onkologičtí pacienti MeSH
• radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH