B-cell receptor (BCR) is a B cell hallmark surface complex regulating multiple cellular processes in normal as well as malignant B cells. Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) are essential components of BCR that are indispensable for its functionality, signal initiation, and signal transduction. CD79a/CD79b-mediated BCR signaling is required for the survival of normal as well as malignant B cells via a wide signaling network. Recent studies identified the great complexity of this signaling network and revealed the emerging role of CD79a/CD79b in signal integration. In this review, we have focused on functional features of CD79a/CD79b, summarized signaling consequences of CD79a/CD79b post-translational modifications, and highlighted specifics of CD79a/CD79b interactions within BCR and related signaling cascades. We have reviewed the complex role of CD79a/CD79b in multiple aspects of normal B cell biology and how is the normal BCR signaling affected by lymphoid neoplasms associated CD79A/CD79B mutations. We have also summarized important unresolved questions and highlighted issues that remain to be explored for better understanding of CD79a/CD79b-mediated signal transduction and the eventual identification of additional therapeutically targetable BCR signaling vulnerabilities.

• MeSH
• buněčná membrána MeSH
• kognice MeSH
• mutace MeSH
• receptory antigenů B-buněk * genetika   MeSH
• signální transdukce * MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• antigeny CD19 farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• antigeny CD79 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• polatuzumab vedotin,
• MeSH
• antigeny CD79 antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• bendamustin hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• imunokonjugáty * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

New and more specific therapies for non-Hodgkin lymphomas (NHL) are greatly needed, since standard treatment is based on a non-specific and highly toxic chemotherapy combination over 40 years old. The B-cell receptor (BCR) inhibition is such emerging therapy applicable to various B-cell derived NHL, which were shown to use at least two types of BCR signaling, the “chronic active” (similar to antigen induced) and “tonic” (analogous to baseline BCR signaling in resting B-cells). Our hypothesis is that individual types of BCR signaling differ substantially in the initial events of BCR activation during phosphorylation of BCR co-receptor molecules CD79A/B and that those differences and detail characteristics can be used as therapeutic targets. We plan to address our hypothesis using modern methods of molecular biology with evaluation of the therapeutic potential using mouse models and primary lymphoma cells. The proposed study has a great potential to identify novel and highly specific targets for BCR inhibition and response prediction.

Současná léčba non-Hodgkinských lymfomů je založena na nespecifických chemoterapeutických kombinacích. Nové léčebné strategie jsou tak nezbytné ke snížení toxicity a zlepšení účinnosti léčby. Signalizace z B-buněčného receptoru je jednou z nich. Lymfomy vzniklé z B-lymfocytů využívají minimálně dva typy signálu z B-buněčného receptoru: “chronicky aktivní“, připomínající antigenem spuštěnou signalizaci, a “tonický”, nutný k základnímu přežití B-lymfocytů. Předpokládáme, že typy signalizace z B-Buněčného receptoru se u lymfomů zásadně liší v úvodní fázi, kdy dochází k fosforylaci koreceptorových molekul B-buněčného receptoru CD79A/B a iniciaci signálu. S využitím nových molekulárně biologických metod a pokročilých modelů plánujeme popsat potenciál využití těchto charakteristik signalizace k cílené léčbě lymfomů. Výsledky získané analýzou na modelových buněčných liniích budou ověřeny na myších modelech a primárních nádorových buňkách. Navrhovaná studie má velký potenciál popsat nové vysoce specifické terapeutické cíle u lymfomů s predikcí odpovědi na inhibici B-buněčného receptoru.

• Klíčová slova
• léčba, therapy, non-hodgkinský lymfom, NHL, DLBCL, B-buněčný receptor, signalizace, ITAM, CD79A, CD79B, Src kinázy, non-Hodgkin lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL, B-cell receptor, BCR, signal initiation, Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM, CD79A, CD79B, Src family of kinases, NHL, difuzní velkobuněčný B-lymfom,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) tvoří asi 40 % všech nově diagnostikovaných non‑Hodgkinových lymfomů. Ačkoliv jde o kurabilní onemocnění, přibližně 40‒50 % pacientů relabuje nebo má refrakterní chorobu. Osud relabujících pacientů ‒ zvláště těch, kteří nejsou schopni intenzivní chemoterapie nebo kteří relabují po vysokodávkované léčbě ‒ je velmi špatný, s mediánem přežití kolem šesti měsíců. V současné době není pro tuto skupinu pacientů k dispozici žádná doporučená a jednoznačně osvědčená léčebná metoda. Polatuzumab vedotin je konjugovaná protilátka proti receptoru CD79b B lymfocytů s navázaným monometyl auristatinem E, který účinkuje jako mikrotubulární inhibitor. Polatuzumab vedotin vykazuje jak v monoterapii, tak v kombinaci s rituximabem celkovou účinnost 13‒56 %. Kombinace polatuzumab vedotinu s bendamustinem a rituximabem ukázala signifikantně lepší účinnost než kombinace bendamustinu s rituximabem u pacientů s relabovaným DLBCL nevhodným k vysokodávkované léčbě. Polatuzumab vedotin představuje novou možnost účinné léčby u jinak velmi svízelné skupiny relabovaných nemocných s DLBCL.

Diffuse large B‑cell lymphoma (DLBCL) represents approximately 40% of all newly diagnosed non‑Hodgkin lymphomas. Although DLBCL is a curable disease, 40‒50% of patients are refractory or relapse. The fate of the relapsed patients, especially those who are not able to undergo an intensive chemotherapy or patients progressing after a high‑dose therapy, is very poor with median overall survival of approximately 6 months. Up till now, there is no standard recommendation or reliable therapy for this subgroup of patients. Polatuzumab vedotin is a CD79b‑targeted antibody‑drug conjugate delivering monomethyl auristatin E, a microtubular inhibitor. Polatuzumab vedotin demonstrated overall response of 13‒56% in R/R DLBCL as monotherapy and combined with anti‑CD29. Polatuzumab vedotin combined with bendamustine and rituximab showed significantly better efficacy than bendamustine and rituximab alone in R/R DLBCL ineligible for high‑dose chemotherapy. Polatuzumab vedotin represents a new, efficacious treatment possibility in a subgroup of relapsed DLBCL patients with otherwise very poor outcome.

• Klíčová slova
• polatuzumab,
• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   MeSH
• imunokonjugáty terapeutické užití   MeSH
• laktace MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• těhotné ženy MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Úvod: Lymfom z plášťových buněk (MCL) je vzácná zralá B-lymfoidní neoplazie charakteristická nadměrnou expresí cyklinu D1 a většinou spojená s translokací t(11;14). MCL vykazuje klasickou morfologii nebo se vyskytuje v některé ze 4 morfologických variant (malobuněčná, pleomorfní, blastoidní a podobná lymfomu z marginální zóny). Imunofenotyp je charakteristický vysokou expresí pan-B-markerů CD19, CD20, CD22 a CD79, povrchových imunoglobulinů IgM, IgD včetně jejich lehkých řetězců a znaku CD5. Specifická je intranukleární exprese cyklinu D1. Povrchový FMC7 je většinou pozitivní, pravidelně je pozitivní také CD43, CD38, bcl-2 a transkripční faktor SOX11. Znaky CD23, CD10, CD11c, CD103, CD200 a bcl-6 jsou u MCL typicky negativní. Materiál a metody: Soubor zahrnoval 16 případů nově diagnostikovaného MCL (vzorky periferní krve, kostní dřeně, lymfatické uzliny a cerebrospinálního likvoru). Cytomorfologické hodnocení se realizovalo v nátěrech periferní krve, kostní dřeně, imprintech lymfatické uzliny a cytospinu cerebrospinálního likvoru po klasickém panoptickém barvení se zařazením k jednotlivým cytomorfologickým formám MCL. Imunofenotyp byl stanoven imunofenotypizací na průtokovém cytometru FACS Canto II výrobce Becton-Dickinson po přípravných procedurách. Multiparametrová analýza povrchové exprese diagnostických markerů zahrnovala stanovení pozitivity či negativity znaků CD19, CD20, CD22, CD79b, povrchových lehkých řetězců kappa a lambda, CD23, FMC7, CD5, CD10, CD25, CD35, CD38, CD11c, CD103 a CD200 a intenzity jejich exprese (MFI, mean fluorescence intensity) s využitím vlastního diagnostického panelu. Výsledky: V souboru bylo 11 mužů a 5 žen s mediánem věku 70 let. Cytomorfologické nálezy zahrnovaly 7 případů klasického MCL a 9 variantních forem (4krát malobuněčná, 3krát pleomorfní, 1krát blastoidní a 1krát podobná lymfomu z marginální zóny). Povrchové markery CD19, CD20, CD22 a CD79b byly konstantně pozitivní s vysokou úrovní exprese (nejvyšší intenzita exprese u CD20). Povrchové lehké řetězce kappa a lambda se vyskytly alternativně u poloviny případů (intenzita exprese lambda zřetelně převažovala). Znak CD5 měl většinou vysokou úroveň exprese, dva případy byly CD5-negativní. FMC7 byl pozitivní u 10 případů a vykazoval velmi variabilní úroveň exprese. Exprese CD25 byla variabilní, marker CD35 byl pozitivní u 3/4 nemocných, CD38 byl většinově pozitivní s vysokou intenzitou exprese. Negativní byly CD23, CD11c a CD103, většinově negativní byl také CD43. 1 případ byl CD10-pozitivní, 2 případy byly CD200-pozitivní. Variabilita intenzity exprese byla obvyklá i u znaků s vysokou mírou exprese. Závěr: Stanovení imunocytologického profilu je jedním ze základních prvků diagnostiky MCL. Cytomorfologická a imunofenotypová variabilita MCL je značná. Je nutná pečlivá diferenciální diagnostika MCL, chronické lymfocytární leukemie, lymfomu z marginální zóny a některých případů B-prolymfocytární leukemie. Použitý imunofenotypizační panel je vhodný pro diagnostiku drtivé většiny případů MCL.

Introduction: Mantle-cell lymphoma (MCL) is a rare lymphoid neoplasm of B-cell origin characterized by over-expres-sion of cyclin D1 and it is usually associated with the chromosomal translocation t(11; 14). MCL may exhibit classical morphology or one of 4 morphological variants (small-cell, pleomorphic, blastoid and marginal zone lymphoma-like). The immunophenotype is characterized by the high expression of pan-B-cell markers - CD19, CD20, CD22, CD79, surface membrane immunoglobulins IgM, IgD including their light chains and CD5 antigen. The intranuclear expres-sion of cyclin D1 is specific for MCL. The surface membrane marker FMC7 is usually positive; CD43, CD38, bcl-2 and transcription factor SOX11 are regularly positive as well. The antigens CD23, CD10, CD11c, CD103, CD200 and bcl-6 are typically negative in MCL. Methods: 16 cases of newly diagnosed MCL were included in the study (samples included peripheral blood, bone marrow, lymph nodes and cerebrospinal fluid). The cytomorphology evaluation was done on samples of peripheral blood and bone marrow smears, lymph node imprints and cerebrospinal fluid cytospins using classical panoptic staining. This determined the cytomorphological subtype of MCL. The immunophenotype was then detected by flow cytometric analysis using the FACS Canto II flow cytometer (manufactured by Becton-Dickinson). Multiparameter analysis of surface membrane antigen expression included detecting positivity or negativity of CD19, CD20, CD22, CD79b, surface membrane light chains kappa and lambda, CD23, FMC7, CD5, CD10, CD25, CD35, CD38, CD11c, CD103 and CD200; the signal intensity of each CD marker expression (mean fluorescence intensity, MFI) was also measured by using a diagnostic panel of monoclonal antibodies. Results: The study included 11 men and 5 women with a median age of 70 years. Cytomorphological features included 7 cases of classic MCL and 9 cases of variant types (4 small-cell, 3 pleomorphic, 1 blastoid, 1 „marginal zone lymphoma-like” form). Surface membrane cell markers CD19, CD20, CD22 and CD79b were constantly positive with high expression (the highest being CD20). Surface membrane light chains kappa and lambda expression were observed alternately in one half the cases (with prevalent lambda light chain intensity expression). The expression of CD5 was mostly high; two cases were CD5-negative. FMC7 was positive in 10 cases with variable expression of intensity. Variable expression of CD25 was observed and CD35 was positive in three-quarters of all patients, CD38 was positive in the majority of cases (high intensity of expression). CD23, CD11c and CD103 were negative, CD43 was also mostly negative. One CD10 positive case and two CD200 positive cases were found in our study. The variability of expression intensity was common even for CD markers with the highest intensity of expression. Conclusions: Assessment of the immunocytological profile is one of the main components of MCL diagnosis. The cytomorphological and immunophenotypical variability of MCL is high. Accurate differential diagnosis of MCL, chronic lymphocytic leukaemia, marginal zone lymphoma and some cases of B-prolymphocytic leukaemia is necessary. The immunophenotypical panel used in our study is appropriate to diagnose most MCL cases.

• MeSH
• antigeny CD5 MeSH
• antigeny diferenciační B-lymfocytární * analýza   MeSH
• B-lymfocyty cytologie   MeSH
• CD antigeny analýza   MeSH
• cyklin D1 izolace a purifikace   MeSH
• cytodiagnostika MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• imunofenotypizace * využití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk * imunologie   patologie   MeSH
• mikroskopie využití   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Over the last few years, treatment principles have been changed towards more targeted therapy for many B-cell lymphoma subtypes and in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Immunotherapeutic modalities, namely monoclonal antibodies (mAbs), bispecific antibodies (bsAbs), antibody-drug conjugates (ADCs), and chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy, commonly use B-cell-associated antigens (CD19, CD20, CD22, and CD79b) as one of their targets. T-cell engagers (TCEs), a subclass of bsAbs, work on a similar mechanism as CAR-T cell therapy without the need of previous T-cell manipulation. Currently, several anti-CD20xCD3 TCEs have demonstrated promising efficacy across different lymphoma subtypes with slightly better outcomes in the indolent subset. Anti-CD19xCD3 TCEs are being developed as well but only blinatumomab has been evaluated in clinical trials yet. The results are not so impressive as those with anti-CD19 CAR-T cell therapy. Antibody-drug conjugates targeting different B-cell antigens (CD30, CD79b, CD19) seem to be effective in combination with mAbs, standard chemoimmunotherapy, or immune checkpoint inhibitors. Further investigation will show whether immunotherapy alone or in combinatory regimens has potential to replace chemotherapeutic agents from the first line treatment.

• MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• imunokonjugáty terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• lymfoproliferativní nemoci farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: The data on the clinical utility of the quantitative assessment of immunophenotypes in distinguishing mature CD5-positive B-cell neoplasms is limited. The study aim was to assess the diagnostic value of the quantitative assessment of a panel of 18 markers and to identify the most informative ones. METHODS: The immunophenotype of the neoplastic population was determined in diagnostic specimens from 188 patients. BD FACSCanto II flow cytometer and FACSDiva software were used to analyze the positivity/negativity and mean fluorescence intensity (MFI) of the surface expression of 18 markers. Advanced data mining methods were used to define the key differential diagnostic features of CLL/SLL (chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma), MCL (mantle cell lymphoma), and CD5+ MZL (marginal zone lymphoma). RESULTS: The most informative markers for the distinction of CLL/SLL, MCL, CD5+ MZL, including atypical cases, were the MFI values of CD79b, CD20, CD23, CD43, CD38, CD11c, FMC7, CD200, kappa light chain, and their combinations. CD23 and CD200 were the most discriminant between CLL/SLL and MCL and CD23 plus CD79b between CLL/SLL and CD5+ MZL. The quantitative analysis of the most informative markers failed to accurately distinguish MCL and CD5+ MZL. The study highlights the data mining methods for the analysis and selection of the most informative immunophenotypic markers and for the design of a predictive model (diagnostic classifier), minimizing the subjectivity of expert-based assessment. CONCLUSIONS: Our data confirmed that the quantification of the expression of informative markers increases the diagnostic value of immunophenotyping in mature CD5+ B-cell neoplasms. © 2017 International Clinical Cytometry Society.

• MeSH
• antigeny CD5 analýza   MeSH
• B-buněčný lymfom diagnóza   imunologie   MeSH
• dospělí MeSH
• imunofenotypizace metody   MeSH
• leukemie B-buněčná diagnóza   imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery analýza   imunologie   MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The diagnostic criteria for CLL rely on morphology and immunophenotype. Current approaches have limitations affecting reproducibility and there is no consensus on the role of new markers. The aim of this project was to identify reproducible criteria and consensus on markers recommended for the diagnosis of CLL. ERIC/ESCCA members classified 14 of 35 potential markers as "required" or "recommended" for CLL diagnosis, consensus being defined as >75% and >50% agreement, respectively. An approach to validate "required" markers using normal peripheral blood was developed. Responses were received from 150 participants with a diagnostic workload >20 CLL cases per week in 23/150 (15%), 5-20 in 82/150 (55%), and <5 cases per week in 45/150 (30%). The consensus for "required" diagnostic markers included: CD19, CD5, CD20, CD23, Kappa, and Lambda. "Recommended" markers potentially useful for differential diagnosis were: CD43, CD79b, CD81, CD200, CD10, and ROR1. Reproducible criteria for component reagents were assessed retrospectively in 14,643 cases from 13 different centers and showed >97% concordance with current approaches. A pilot study to validate staining quality was completed in 11 centers. Markers considered as "required" for the diagnosis of CLL by the participants in this study (CD19, CD5, CD20, CD23, Kappa, and Lambda) are consistent with current diagnostic criteria and practice. Importantly, a reproducible approach to validate and apply these markers in individual laboratories has been identified. Finally, a consensus "recommended" panel of markers to refine diagnosis in borderline cases (CD43, CD79b, CD81, CD200, CD10, and ROR1) has been defined and will be prospectively evaluated. © 2017 International Clinical Cytometry Society.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   metabolismus   MeSH
• imunofenotypizace metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Molecular signatures have recently been identified in operationally tolerant long-term kidney transplant patients; however, their expression in patients on immunosuppression remains unclear. METHODS: In this prospective study, the gene expression profiles of eight selected tolerance-associated genes (MS4A1, CD79B, TCL1A, TMEM176B, FOXP3, TOAG-1, MAN1A1, and TLR5) in the peripheral blood of 67 kidney transplant recipients at days 0, 7, 14, 21, 28, 60, 90, and at 6 and 12 months, and in graft biopsies were measured. Similarly, using flow cytometry, CD45CD19CD3 B-cell counts were evaluated in the follow-up. Expression patterns were compared among patients with biopsy-proven acute rejection, borderline changes, and in rejection-free patients. A generalized linear mixed model with gamma distribution for repeated measures adjusted for induction therapy was used for statistical analysis of longitudinal data and Kruskal-Wallis test for case biopsy data. RESULTS: Compared to patients with rejection, a significantly higher number of peripheral B cells were observed during follow-up in rejection-free patients and in patients with borderline changes. Gene expression patterns of MS4A1 (CD20), TCL1A, CD79B, TOAG-1, and FOXP3 genes were significantly higher in rejection-free patients as compared to rejection group with the highest differences during the first 3 months. In contrast, TMEM176B (TORID) was up-regulated in the rejection group. Similar trends were also observed between patients with borderline changes and acute rejection. Higher intragraft expression of TOAG-1 was observed in rejection-free patients. CONCLUSIONS: These observations suggest an association of B-cell signatures, seen also in drug-free tolerant patients, with controlled alloimmune response.

• MeSH
• B-lymfocyty imunologie   MeSH
• biologické markery MeSH
• dospělí MeSH
• forkhead transkripční faktory analýza   MeSH
• imunologická tolerance * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protoonkogenní proteiny genetika   MeSH
• rejekce štěpu * MeSH
• senioři MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• transplantace ledvin imunologie   MeSH
• upregulace MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH