Prognóza pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) se za posledních více než 20 let radikálně změnila. Stalo se tak díky zavedení cílené léčby imatinibem, prvním tyrosinkinázovým inhibitorem (TKI), záhy následovaným dalšími TKI 2. a 3. generace. Očekávaná délka dožití pacientů s CML na léčbě TKI dosahuje délky dožití běžné populace. Léčba TKI však není bez rizika. Na jedné straně stojí rozvoj rezistence na léčbu a s ním spojená ztráta léčebné odpovědi, na straně druhé jsou známá rizika nežádoucích účinků, které mohou omezovat kvalitu života, ale mohou být i život ohrožující. Proto nyní do klinické praxe přichází asciminib, nový TKI, který se svým specifickým místem účinku vykazuje potenciál znovu navodit léčebnou odpověď u pacientů rezistentních na předchozí TKI a zároveň vykazuje lepší bezpečnostní profil. Studie I. a III. fáze potvrdily účinnost a bezpečnost asciminibu u nemocných po alespoň dvou neúspěšných liniích léčby. Na základě studie III. fáze (ASCEMBL) byl již asciminib registrován k použití u pacientů v USA a Evropě (včetně ČR). Probíhají i studie zaměřené jak na možnosti kombinační léčby s dostupnými TKI u předléčených pacientů, tak i na možnosti monoterapie asciminibem u nově diagnostikované CML.
Prognosis of patients with chronic myeloid leukaemia (CML) has changed radically over the past 20 years. This was due to the introduction of targeted therapy with imatinib, the first tyrosine kinase inhibitor (TKI), followed by other 2nd and 3rd generation TKIs. The life expectancy of CML patients treated with TKIs is close to that of the general population. However, TKI treatment is not without risk. On the one hand, there is the development of resistance to the TKI followed by loss of treatment response, on the other hand, there are the known risks of adverse events which can affect the quality of life or even be life-threatening. Therefore, asciminib, a new TKI, has been introduced to the clinical practice. With its new mechanism of action, asciminib shows a potential to reinduce the treatment response in patients resistant to previous TKIs while exhibiting an improved safety profile. Phase I and III studies have shown its efficacy and safety in patients after at least 2 previous lines of TKI therapy. Based on a phase III study (ASCEMBL), asciminib has already been registered for use in patients in the US and Europe (including the Czech Republic). Studies are also underway to investigate both the possibility of combination therapy of asciminib with other TKIs in pretreated patients and the possibility of asciminib monotherapy in newly diagnosed CML.
- Klíčová slova
- asciminib, studie ASCEMBL,
- MeSH
- antitumorózní látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- chronická myeloidní leukemie * MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- niacinamid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- pyrazoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Chronická myeloidní leukemie (CML) je myeloprolifera- tivní onemocnění charakterizované přítomností Philadelphského chromozomu – translokací BCR::ABL1 – spojenou se vznikem fúzního proteinu Bcr-Abl s vlastní tyrosinkinázovou aktivitou. V terapii CML jsou již mnoho let využívány tyrosinkinázové inhibitory (TKI) Bcr-Abl, které blokují nadměrnou aktivitu tohoto proteinu. Postupně byly do klinického užití zavedeny TKI 1. generace imatinib, TKI 2. generace dasatinib, nilotinib a bosutinib a TKI 3. generace ponatinib. Nejmodernějším lékem, který lze využít u pacien tů s CML, je asciminib, první zástupce skupiny inhibitorů STAMP, který působí jako alosterický inhibitor kinázy Bcr-Abl a je účinný i v přítomnosti mutací BCR::ABL1 spojených s rezistencí vůči TKI. U mladších pa cien tů bez významných komorbidit je při selhání TKI 2. generace a u pokročilejších fází onemocnění vhodnou léčebnou strategií také alognní transplantace krvetvorných buněk.
Chronic myeloid leukaemia (CML) is a myeloproliferative disorder characterized by the presence of the Philadelphia chromosome, i.e. BCR::ABL1 translocation, associated with the formation of the Bcr-Abl fusion protein with intrinsic tyrosine kinase activity. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) of Bcr-Abl have been used in CML therapy for many years to block the excessive activity of this protein. The first- generation TKI imatinib, the second-generation TKIs dasatinib, nilotinib and bosutinib, and the third-generation TKI ponatinib have gradually been introduced into clinical use. The most recent drug that can be used in CML patients is asciminib, the first representative of the STAMP inhibitor group, which acts as an allosteric inhibitor of the Bcr-Abl kinase and is effective even in the presence of BCR::ABL1 mutations associated with TKI resistance. In younger patients without significant comorbidities, allogeneic hematopoietic cell transplantation is also an appropriate treatment strategy in the case of failure of the 2nd generation TKIs and in more advanced stages of the disease.
Chronická myeloidní leukemie (CML) se stává chorobou, jejíž léčba je typickým příkladem terapie šité na míru. Přestože léčba imatinibem v první linii CML představovala obrovský průlom v léčbě této choroby, ukazuje se, že 25-35 % pacientů potřebuje v průběhu 5 let změnu terapie z důvodu intolerance či selhání léčby. Nejčastějším mechanismem zodpovědným za rezistenci k imatinibu u pacientů s CML je rozvoj mutací v BCR-ABL kinázové doméně. Tyto mutace vyvolávají různou míru rezistence k imatinibu a zatímco některé mohou reagovat na zvýšení dávky imatinibu (M351T), jiné jsou rezistentní k nilotinibu (mutace v P-smyčce, F359C/V) a další vykazují zvýšenou míru rezistence k dasatinibu (F317L/V a V299L). Toto přehledné sdělení se věnuje pouze klinicky nejdůležitějším mutacím v 15 aminokyselinových zbytcích, kde se vyskytuje více než 85 % všech mutací. Ukazuje se, že pokroky v molekulárních metodách umožňují porozumět lépe podstatě choroby, zvážit prospěch a riziko terapie, individualizovat terapeutický přístup a přizpůsobit léčbu CML včas tak, aby se minimalizovalo riziko progrese CML do pokročilých fází.
Chronic myeloid leukemia (CML) becomes a disease, treatment of which represents typical example of tailored therapy. Despite the fact that first line therapy of CML using imatinib revolutionized the treatment of this disease, it became clear that during 5 years 25–35 % of the patients require change in the therapy due to the development of imatinib resistance or intolerance. The most frequent mechanism responsible for imatinib resistance is development of mutation in BCR-ABL kinase domain. Mutations cause different level of imatinib resistance and while some of them can be overcome by increased dose of imatinib (M351T), others seem to be resistant to nilotinib (P-loop mutations, F359C/V) and others are more resistant to dasatinib (F317L/V a V299L). This review is focused only to clinically most important mutations occurring in 15 amino-acid substitutions, which account for more than 85 % of all BCR-ABL mutations. It has been shown recently that advances in molecular methods enable to better understand disease itself, weigh the benefit to risk ratio of the therapy, individualize therapeutic approach and eventually adjust CML therapy earlier in order to minimize the risk of CML progression to advanced phases.
