V posledních deseti až patnácti letech se stala chiralita léčiv, hlavně porovnávání účinnosti enantiomerůa jejich racemických směsí, předmětem vážného zájmu pracovníků ve farmaceutickémvýzkumu. Pokrok v chemických technologiích, spojených se syntézou, separací a analýzou čistýchenantiomerů z racemátů, spolu s administrativními regulačními opatřeními, způsobil zvýšení počtunových registrovaných chirálních léčiv, obsahujících pouze jeden z enantiomerů. Kromě novýchchemických entit se přehodnocujemnoho „starých„ racemátů jako potenciálně nových zdrojů čistýchenantiomerů, které by měly zlepšit terapeutický profil léčiva. Pro tuto záměnu racemické směsi začistý enantiomer se v literatuře běžně užívá označení „chiral switch! Důsledkem je, že ve stejnémčase jsou na trhu dostupná léčiva obsahující racemát i léčiva obsahující jen jeden z enantiomerů.Ne vždy se však dosahuje žádaný terapeutický efekt a vyskytly se i neočekávané nežádoucí účinky.V článku jsou shrnuty terapeutické a ekonomické problémy spojené s „chiral switch„ léčiv.

Chirality of drugs, particularly the comparison of efficacy of enantiomers and their racemic mixtures,has become an object of serious interest of pharmaceutical researchers in recent ten or fifteen years.Advances in chemical technologies connected with the synthesis, separation, and analysis of pureenantiomers from racemates, together with administrative regulatory measures, have resulted inan increase in the number of newly registered chiral drugs containing only one of the enantiomers.Besides new chemical entities, many „old“ racemates are being re-evaluated as potentially newsources of pure enantiomers which should improve the therapeutic profile of the drug. Due to thisreplacement of a racemic mixture with a pure enantiomer, the literature lists both drugs containinga racemate and drugs containing only one of the enantiomers.Nevertheless, the required therapeuticeffect is not always achieved, and unexpected undesirable effects have also occurred. The papersummarizes therapeutic and economic problems concerning chiral switch drugs.

• MeSH
• ekonomika farmaceutická MeSH
• farmaceutická technologie metody   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lékové formy MeSH
• lidé MeSH
• příprava léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Uvedený príspevok k problematike stereochémie liečiv je pokusom o zvýraznenie dôležitosti stereo-chemického ponímania farmakológie a o zviditeľnenie pokrokov „chirálnej farmakológie“ v rámcisúčasných poznatkov o selektívnych účinkoch liečiv. Neexistujú jednoduché riešenia v problematike„racemáty–versus–enantioméry“ a každá látka musí byť chápaná a testovaná individuálne, t.j. naprincípe case–by–case. Pre mnoho súčasne dostupných racemátov je pomerne málo poznatkovo farmakologických, toxikologických a farmakokinetických vlastnostiach ich individuálnych enan-tiomérov, alebo o vplyve veku, zdravotného stavu, pohlavia a genetických faktorov na biologickúdostupnosť a odpoveď organizmu na liečivo. Dodatočné testovanie enantiomérov v praxi používa-ných racemátov môže viesť k objavom nových indikácií pôvodného liečiva, zlepšiť jeho klinicképoužitie a vyústiť k zvýšeniu jeho bezpečnosti a účinnosti. Ak je to tak, v tom prípade sú „chirálneúvahy“ vo farmakológii dvojnásobne hodné problémov, ktoré so sebou prinášajú.

The present contribution to the problems of the stereochemistry of drugs is an attempt at stressingthe importance of a stereochemical view of pharmacology and at informing about the advances of„chiral pharmacology“ within the framework of the contemporary knowledge of selective effects ofdrugs. There are no simple solutions in the „racemates versus enantiomers“ problems and eachsubstance must be considered and tested individually, i.e. on the case–by–case principle. For manyracemates available at present there exist relatively few items of knowledge concerning thepharmacological, toxicological and pharmacokinetic properties of their individual enantiomers, orconcerning the influence of age, health condition, sex and genetic factors on biological availabilityand response of the organism to the drug. Additional testing of the enantiomers of the racematesused in practice can lead to the discovery of new indications of the original drug, improve its clinicaluse and result in increasing its safety and efficacy. If it is so, in this case the „chiral meditations“in pharmacology are double worth the problems they pose.

• MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• farmakologické a toxikologické jevy MeSH
• příprava léků MeSH
• stereoizomerie MeSH

• Konspekt
• Chemie. Mineralogické vědy
• NLK Obory
• chemie, klinická chemie

Zopiclon, derivát cyklopyrrolonu, je krátkodobě účinné hypnotikum. Patří do novější tzv. III. generace hypnotik, ale jeho farmakologický profil je podobný benzodiazepinům. Zopiclon má ve své molekule jedno centrum chirality a existuje ve dvou stereoizomerních formách, ale pouze jedna z nich, S-zopiclon, je charakterizována svým hypnotickým účinkem. Nedávno byl S-enantiomer zopiclonu doporučen ke schválení v USA jako nové léčivo v terapii nespavosti, a je tak příkladem dalšího psychofarmaka, u něhož byl v poslední době úspěšný tzv. „chirální přesmyk“.

Zopiclone, derivative of cyclopyrrolone, is a hypnotic agent with short-term action. It belongs to a more recent, so called third generation of hypnotics, but its pharmacological profile is similar to that of benzodiazepines. Zopiclone has one chirality centre in its molecule and it exists in two stereoisomeric forms, but only one of them, S-zopiclone, is characterized by its hypnotic efficacy. The S-enantiomer of zopiclone was recently recommended for registration in the USA as a new medicine in the treatment of insomnia and thus, it is an example of a further psychopharmace­utical, in which the chiral rearrangement was recently shown to be useful.

• Klíčová slova
• Zopiclon,
• MeSH
• hypnotika a sedativa MeSH
• piperaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH

Mnoho léčiv obsahuje ve své molekule chirální centrum/centra a vyskytují se proto ve dvou či více enantiomerních formách. Lidské tělo je ve svém principu také chirální strukturou s řadou chirálních cílů pro léčiva. Proto mohou mít rozdílné enantiomery téhož léčiva rozdílný farmakologický účinek na enzymy, receptory, iontové kanály apod. V posledních dvou desetiletích sílí snaha o vývoj léků založených pouze na jednom, účinném enantiomeru. Nejnovější zkušenosti ukazují, že farmakologická aktivita enantiomerů chirálních léčiv se může projevit mnoha způsoby. Například má-li jeden enantiomer požadovaný terapeutický účinek, druhý enantiomer se může chovat úplně jinak. Z preklinických studií vyplývá, že u mnoha účinných, již běžně používaných racemických léčiv, existuje možnost zlepšení poměru riziko/přínos zavedením jejich vhodné chirální formy. Tento trend můžeme vysledovat i v psychofarmakologii.

A large proportion of therapeutics posses chiral centre/centers and therefore exist in two or more enantiomeric forms. Since the human body is essentially a chiral structure incorporating many chiral drug targets, such as enzymes, receptors, and ion channels, different enatiomers of the same drug can have diverse biological effect. In the past two decades there has been an increasing trend towards the development only of single, effective enantiomer drugs. Present-day experience suggests that the pharmacological activity of the enantiomers of chiral drugs can follow several distinct patterns. For instance, if one enantiomer contains the therapeutic activity of interest, the second enantiomer may differ by substantial manner. Preclinical studies suggest that a number of effective racemic drugs already in widespread use as racemates have the potential for an improved risk/benefit ratio in enantiomeric form. This trend may be also very effective in psychiatry.

• MeSH
• antidepresiva farmakologie   chemie   MeSH
• lidé MeSH
• psychiatrie MeSH
• psychotropní léky farmakologie   chemie   terapeutické užití   MeSH
• stereoizomerie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Na separáciu konformérov diazepamu sa použila chirálna stacionárna fáza na báze ß-cyklodextrínu. Ako mobilné fázy sa použili zmesi organického rozpúšťadla a tlmivého roztoku so zložením acetonitril/octanový tlmivý roztok (200 mmol/l) s rôznym pH (3,3; 5,5; 6,5). Následne sa skúmal vplyv prídavku chirálneho selektora (ß-cyklodextrínu) do mobilnej fázy na separáciu konformérov diazepamu. Separácia konformérov diazepamu bola komplikovaná interkonverziou diazepamu, ktorá je dôsledkom jeho konfiguračnej nestability. Detailne sa študoval vplyv prietoku, teploty, pH a iónovej sily mobilnej fázy na interkonverziu a elučné charakteristiky (retenčný faktor a selektivitný koeficient). HPLC separácia bola doplnená štandardným 1H a COSY NMR experimentom, ktorým sa overila štruktúra diazepamu v kyslom prostredí mobilnej fázy.

Chiral ß-cyclodextrin was used to separate diazepam conformers. Several mobile phases of the composition acetonitrile/acetate buffer 200 mmol/l (pH=3.3, 5.5, 6.5) were employed for this purpose. As follows, the influence of addition of chiral ß-cyclodextrin to the mobile phase on diazepam separation was studied. The interconversion was a concurrence process of separation, resulting from stereolability of the diazepam molecule. The influences of temperature, flow rate, pH, and ionic strength of the mobile phase on interconversion and chromatographic parameters (retention factor and selectivity coefficient) were studied. Complementary off-line NMR measurements were carried out with the goal to confirm the structure of diazepam in the presence of an acid mobile phase.

• MeSH
• chromatografie metody   přístrojové vybavení   statistika a číselné údaje   MeSH
• cyklodextriny MeSH
• diazepam analýza   chemie   izolace a purifikace   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• koncentrace vodíkových iontů MeSH
• molekulární konformace MeSH
• teplota MeSH

Okrem chromatografických metód a biokatalyzovaných reakcií ďalšou alternatívnou cestou získania enantiomérnych foriem ß-blokátorov je stereoselektívna syntéza. Predložená práca nadväzuje na predchádzajúce dva prehľady týkajúce sa ß-blokátorov – skupiny chirálnych liečiv a podáva prehľad doteraz publikovaných enantioselektívnych syntéz (R)- a (S)-enantiomérov β-blokátorov. V skupine arylaminoetanolov sa pri tomto type syntézy vyžíva hlavne selektívna redukcia prochirálnych ketónov za prítomnosti komplexov kovov. Enantiomérne čisté ß-blokátory aryloxyaminopropanolového typu sa syntetizujú pomocou reakcie príslušných fenolov s rôznymi chirálnymi prekurzormi ako sú (R) a (S)-chlórmetyloxirány, (S)-glycidoltozylát, (S)- alebo (R)-2,3-O- isopropylidénglyceroltozylát, E-(2S,3S)-3-trimetylsilylglycidol a (S)-3-terc-butyl-5-fenyl-oxazolidín-5-ylmetanol. Mnohé z týchto chirálnych medziproduktov je možné pripraviť z prírodných látok, ako je D-manitol a kyselina L-askorbová.

Besides chromatographic methods and biocatalyzed reactions, another alternative method of obtaining enantiomeric forms of ß-blockers is stereoselective synthesis. This paper links up with two preceding surveys concerning ß-blockers – groups of chiral agents and presents a survey of the hitherto published enantioselective syntheses of (R)- and (S)-enantiomers of β-blockers. In the group of arylaminoethanols, mainly selective reduction of prochiral ketones in the presence of metallic complexes is used in this type of synthesis. Enantiomerically pure ß-blockers of the aryloxyaminopropanol type are synthesized by means of a reaction of pertinent phenols with different chiral precursors, such as (R) and (S)-chloromethyloxirans, (S)-glycidoltosylate, (S)- or (R)-2,3-O-isopropylideneglyceroltosylate, E-(2S,3S)-3-trimethylsilylglycidol and (S)-3-terc-butyl-5- -phenyl-oxazolidine-5-ylmethanol. Many of these chiral semiproducts can be prepared from natural substances, such as D-mannitol and L-ascorbic acid.

• MeSH
• aminofenoly farmakologie   chemie   MeSH
• beta blokátory farmakologie   MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• stereoizomerie MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH

Na separáciu enantiomérov diperodonu bola použitá chirálna stacionárna fáza na báze teikoplanínua polárna-organická mobilná fáza v zložení metanol/acetonitril/kyselina octová/trietylamín45/55/0,3/0,2 v/v/v/v. Vypracovaná metóda bola vhodná na stanovenie enantiomérov v krvnom sérepri koncentráciách nad 0,5 µg/ml. Na štúdium degradácie enantiomérov diperodonu bola použitá invitro metóda a boli vypočítané experimentálne rýchlostné konštanty.

The chiral stationary phase on the base of teicoplanin and the polar-organic mobile phase methanol/acetonitrile/acetic acid/triethylamine 45/55/0.3/0.2 was used for the separation of diperodonenantiomers. The developed method was suitable to determine the enantiomers in blood serum upto 0.5 µg/ml. The degradation of diperodon enantiomers was studied in serum by an in vitro methodand the experimental rate constants were determined.

• Klíčová slova
• DIPERODON,
• MeSH
• anestetika lokální analýza   chemie   krev   MeSH
• chemické techniky analytické MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• hydrolýza MeSH
• karbamáty MeSH
• techniky in vitro MeSH
• teikoplanin chemie   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH

Separácia enantiomérov vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), superkritickoufluidnou chromatografiou (SFC) a kapilárnou elektrochromatografiou (CEC) je veľmi dôležitá vofarmaceutických analýzach. Na separáciu rôznych typov racemátov sa v poslednej dobe najviacpoužívajú chirálne stacionárne fázy založené na báze makrocyklických antibiotík. Do tejto triedychirálnych selektorov zaraďujeme: vankomycín, teikoplanín, ristocetín A, teikoplanín bez sacharidovýchzložiek, avoparcín a pod. V prehľadnom referáte sa opisujú vlastnosti vybraných antibiotík,vplyv chromatografických podmienok na enantioselektivitu (vplyv zloženia mobilnej fázy, vplyv pHmobilnej fázy, vplyv teploty) a štúdium možných interakčných mechanizmov, ktoré zohrávajúdôležitú úlohu pri separácií enantiomérov. Následne sú uvedené príklady využitiamakrocyklickýchantibiotík pri separácií rôznych zlúčenín metódami HPLC, SFC a CEC.

Separation of enantiomers by means of high-performance liquid chromatography (HPLC), supercriticalfluid chromatography (SFC),and capillary electrochromatography (CEC) is of great importancein pharmaceutical analyses. In recent years, separation of various types of racemates employs mostfrequently chiral stationary phases based on macrocyclic antibiotics. This class of chiral selectorsincludes vancomycin, teikoplanin, ristocetin A, teikoplanin without saccharide components, avoparcin,etc.The reviewpaper describes the properties of selected antibiotics, the effect of chromato-graphicconditions on enantioselectivity (effect of the composition of the mobile phase, effect of pH of themobile phase, effect of temperature), and the study of possible mechanisms of interaction, whichplay an important role in the separation of enantiomers. Examples of the use of macrocyclicantibiotics in the separation of various compounds by means of the HPLC, SFC, and CEC methodsfollow.

• MeSH
• antibakteriální látky chemie   MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• příprava léků metody   MeSH
• superkritická fluidní chromatografie metody   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie