IgA nefropatie (IgAN) je autoimunitní onemocnění s mezangiální depozicí imunitních komplexů obsahujících polymerní IgA1 (pIgA1) se sníženým podílem galaktózy v glykanech vázaných O-glykosydickou vazbou k pantové oblasti IgA1 (Gd-pIgA1). Imunitní komplexy vznikají zřejmě v cirkulaci specifickou vazbou afinitně maturované autoprotilátky izotypu IgG nebo IgA s cukernou komponentou Gd-pIgA1. Klíčovou složkou epitopu rozlišovaného autoprotilátkou je N-acetylgalaktosamin (GalNAc), bezprostředně připojený k aminokyselinám threoninu 228 a/nebo serinu 230 pantové oblasti IgA1. GalNAc na jedné nebo obou z uvedených aminokyselin není u IgAN pacientů modifikován připojením galaktózy (Gal), na rozdíl od zdravých jedinců. Pro zdravé jedince je charakteristická struktura S/T-GalNAc-Gal. Proto u IgAN hovoříme o galaktózové deficienci. Sérové koncentrace Gd-IgA1 jsou tak slibnými biomarkery. Frakce výše uvedených cirkulujících imunokomplexů o molekulové hmotnosti 800 – 900 kDa stimuluje mezangiální buňky, což se v bioptickém hodnocení projeví mezangiální proliferací, segmentální glomerulosklerózou a zprostředkovaně i endokapilární hypercelularitou a tubulární atrofií s intersticiální fibrózou. Afinitní maturace autoprotilátek IgG nebo IgA nabízí otázku jejich vzniku. Předpokládá se, že je spojen s iniciální aktivací určitých klonů naivních B lymfocytů molekulami obsahujícími terminální GalNAc buď virového, bakteriálního či endogenního původu. Recentní poznatky o patogenezi IgA nefropatie nabízejí směry vývoje budoucí kauzální terapie spočívající v zásahu do tvorby Gd-pIgA1, do tvorby specificky reagujících autoprotilátek, do tvorby imunitních komplexů a zásahu ovlivňujícího aktivaci mezangiálních buněk. Který z těchto postupů najde uplatnění v klinické praxi, snad ukáže již blízká budoucnost

IgA nephropathy (IgAN) is an autoimmune disease characterized by mesangial deposition of immune complexes containing polymeric IgA1 (pIgA1) with abnormally low galactose content in oligosaccharides linked by O-glycosidic bond to the hinge region of pIgA1 molecule (Gd-pIgA1). Immune complexes are formed probably in the circulation after recognition of Gd-pIgA1 by affinity-maturated autoantibody of IgG or IgA isotype specifically recognizing a glycan moiety of Gd-pIgA1. Key component of the recognized epitope is N-acetylgalactosamine (GalNAc), linked to amino acids threonine 228 and/or serine 230 of the IgA1 hinge region which is not modified in IgAN patients by attachment of galactose (Gal), in contrast to normal subjects in which typical structure is S/T-GalNAc- Gal. Serum levels of Gd-IgA1 represent promising biomarker. The fraction of above mentioned circulating immune complexes corresponding to the molecular weight 800 – 900 kDa stimulate mesangial cells which is detectable using light microscopy as a the mesangial hypercellularity, segmental glomerulosclerosis and endocapillary hypercellularity, and tubular atrophy or interstitial fibrosis. Affinity maturation of above-described autoantibody leads to the question about their origin, which has been associated with various antigens containing terminal GalNAc of either viral, bacterial or endogenous origin. Recent knowledge about the pathogenesis of IgAN offer new directions for development of causal therapy of the future based on specific affection of Gd-pIgA1 formation, autoantibody production, circulating immune complexes formation or activation of mesangial cells. Which of these approaches will found application in clinical praxis remains to be answered hopefully in close future.

• MeSH
• autoprotilátky MeSH
• galaktosa nedostatek   MeSH
• IgA nefropatie * etiologie   patologie   MeSH
• imunoglobulin A fyziologie   MeSH
• imunokomplex MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

IgA nephropathy (IgAN) is the dominant type of primary glomerulonephritis worldwide. However, IgAN rarely affects African Blacks and is uncommon in African Americans. Polymeric IgA1 with galactose-deficient hinge-region glycans is recognized as auto-antigen by glycan-specific antibodies, leading to formation of circulating immune complexes with nephritogenic consequences. Because human B cells infected in vitro with Epstein-Barr virus (EBV) secrete galactose-deficient IgA1, we examined peripheral blood B cells from adult IgAN patients, and relevant controls, for the presence of EBV and their phenotypic markers. We found that IgAN patients had more lymphoblasts/plasmablasts that were surface-positive for IgA, infected with EBV, and displayed increased expression of homing receptors for targeting the upper respiratory tract. Upon polyclonal stimulation, these cells produced more galactose-deficient IgA1 than did cells from healthy controls. Unexpectedly, in healthy African Americans, EBV was detected preferentially in surface IgM- and IgD-positive cells. Importantly, most African Blacks and African Americans acquire EBV within 2 years of birth. At that time, the IgA system is naturally deficient, manifested as low serum IgA levels and few IgA-producing cells. Consequently, EBV infects cells secreting immunoglobulins other than IgA. Our novel data implicate Epstein-Barr virus infected IgA+ cells as the source of galactose-deficient IgA1 and basis for expression of relevant homing receptors. Moreover, the temporal sequence of racial-specific differences in Epstein-Barr virus infection as related to the naturally delayed maturation of the IgA system explains the racial disparity in the prevalence of IgAN.

• MeSH
• B-lymfocyty imunologie   MeSH
• galaktosa MeSH
• IgA nefropatie epidemiologie   virologie   MeSH
• imunoglobulin A metabolismus   MeSH
• infekce virem Epsteina-Barrové epidemiologie   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• prevalence MeSH
• rasové skupiny * MeSH
• virus Epsteinův-Barrové fyziologie   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Onemocnění IgA nefropatie (IgAN) je celosvětově nejčastější primární glomerulonefritida. Zásadní úlohu v patogenezi IgAN představují imunokomplexy, které jsou složené z galaktóza-deficitního imunoglobulinu A1 (Gd-IgA1) a autoprotilátek proti Gd-IgA1. Ukládají se v mezangiu glomerulů, kde vyvolávají komplementem zprostředkovaný zánět, který může vyústit ke zhoršení funkce ledvin až k renálnímu selhání. Nová léčba je cílena na imunopatogenezi IgAN, včetně ovlivnění tvorby Gd-IgA1 imunitními buňkami. Tento článek se zabývá terapeutickým potenciálem perorálního budesonidu s cíleným uvolňováním pro léčbu IgAN, který byl prokázán v klinické studii fáze III (NefIgArd).

IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis worldwide. The key role in the pathogenesis of IgAN play the immune complexes, composed of galactose-deficient immunoglobulin A1 (Gd-IgA1) and Gd-IgA1 autoantibodies, deposited in mesangial area of glomeruli, where they induce complement-mediated inflammation that may result in the progression of kidney function to end stage kidney failure. New treatment options are aimed at immunopathogenesis of IgAN including the activity of Gd-IgA1 producing immune cells. This article reviews the therapeutic potential of targeted-release formulation of oral budesonide for the treatment of IgAN which was demonstrated by the phase III clinical trial (NefIgArd).

IgA nefropatie (IgAN) je nejčastější primární glomerulonefritida. Ve složité patogenezi tohoto onemocnění má podstatnou roli tvorba specifických protilátek proti abnormálně glykosylovaným formám imunoglobulinu A1. Průběh IgAN je vysoce variabilní, renální funkce se progresivně zhoršují u 40 % nemocných a asi polovina z nich vyvine v průběhu 20 let chronické renální selhání. V předloženém článku jsou přehlednou formou stručně shrnuty současné názory na léčbu IgAN s ohledem na klinické, laboratorní a histologické projevy onemocnění. Základem léčby IgAN jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II. U pacientů s přetrvávající proteinurií > 1 g/24 h a s histologickými známkami aktivity onemocnění v biopsii hodnocené podle MEST skóre jsou indikovány glukokortikoidy, které mohou z dlouhodobého hlediska působit renoprotektivně, signifikantně zpomalují pokles glomerulární filtrace (GF) a rozvoj chronické renální insuficience i u nemocných s GF < 50 ml/min (0,83 ml/s). U nemocných se závažnými formami onemocnění volíme kombinovanou terapii glukokortikoidy a cyklofosfamidem. Současná doporučení ohledně dalších imunosupresivních léčiv u IgAN, jako je azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin A, takrolimus, případně rituximab, nejsou jednotná. Z nových možností léčby jsou naděje vkládány do léčby budesonidem, což je glukokortikoid působící lokálně ve střevě v místě Peyerových plaků, který redukuje tvorbu aberantně glykosylovaných forem IgA1. Podle recentně publikované studie NEFIGAN budesonid snižuje u pacientů s IgAN proteinurii a stabilizuje GF.

IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis. In the complex pathogenesis of this disease plays a significant role, the production of specific antibodies against the abnormally glycosylated forms of immunoglobulin A1. Course of IgAN is highly variable, kidney function progressively worsens in 40 % of patients, and about half of them develop chronic renal failure over 20 years. The present article briefly summarizes current views on IgAN treatment regarding clinical, laboratory and histological manifestations of the disease. Essential for the treatment of IgAN are angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers. Patients with persistent proteinuria > 1g / 24h and histological signs of active disease in biopsy, evaluated per the MEST score, are indicated for glucocorticoids treatment that can protect kidney in the long term, significantly slow down the decrease in glomerular filtration rate (GFR) and the development of end-stage renal disease even in patients with GFR < 50ml/min (0,83ml/s). For patients with severe forms of the disease, we choose combined regiment with glucocorticoids and cyclophosphamide. Current recommendations for use of other immunosuppressive drugs in IgAN such as azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine A, tacrolimus or rituximab are inconsistent. Regarding the new treatment options, much hope is being put on budesonide, a glucocorticoid acting locally on the intestinal Peyer‘s plaques, reducing the production of aberrantly glycosylated forms of IgA1. In the NEFIGAN trial budesonide reduced proteinuria and stabilized GFR in patients with IgAN.

• MeSH
• blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II terapeutické užití   MeSH
• budesonid terapeutické užití   MeSH
• cyklofosfamid terapeutické užití   MeSH
• glukokortikoidy kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• IgA nefropatie * farmakoterapie   MeSH
• imunosupresiva škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory ACE terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• proteinurie diagnóza   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

IgA nefropatie (IgAN) je nejčastější glomerulonefritida. Na její etiologii se podílí zvýšená tvorba polymerního imunoglobulinu A1 s abnormálním složením některých cukerných řetězců, reakce těchto abnormálních forem IgA1 se specifickými autoprotilátkami za vzniku cirkulujících imunitních komplexů a depozice těchto komplexů do mezangia ledvin s následnou zánětlivou aktivací mezangiálních buněk vedoucí až v 50 % případů k terminálnímu selhání ledvin. Součástí patogeneze je souhra genetické predispozice a vlivy prostředí, zejména mikrobiální povahy. Současná terapie není dostatečně efektivní a není zaměřena na příčinu onemocnění, a proto se hledají účinnější a specifičtější cesty terapie, které by zasahovaly jednotlivé etapy patogenetického procesu vývoje IgAN. S hromaděním poznatků přibývají nové otázky ohledně přesných mechanizmů rozvoje patologického procesu, z nichž ty hlavní jsou diskutovány v textu.

IgA nephropathy (IgAN) is the most common type of glomerulonephritis. Its etiology involves an increased production of polymeric immunoglobulin A1 with an abnormal composition of some carbohydrate chains. The reaction of these abnormal forms of IgA1 with specific autoantibodies while circulating immune complexes arise and settle in the renal mesangium with subsequent inflammatory activation of mesangial cells which in up to 50% of cases results in end-stage kidney failure. Pathogenesis involves an interplay of genetic predisposition and environmental effects, mainly of microbial nature. Current therapy is not sufficiently effective and lacks the focus on the cause of the disease, therefore more efficient and specific ways of therapy are being sought to target the individual stages of the pathogenetic process of IgAN development. With the accumulation of knowledge, new questions arise, concerning detailed mechanisms of the pathological processes, as discussed in the text.

• Klíčová slova
• pantová oblast IgA1,
• MeSH
• autoimunita MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• glykosylace MeSH
• IgA nefropatie etiologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• imunoglobulin A analýza   MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• inhibitory ACE terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• proteinurie patologie   MeSH
• proteolýza MeSH
• receptor typu 2 angiotensinu II - blokátory terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

IgA nefropatie je nejčastější primární glomerulonefritida. V patogenezi onemocnění hrají zásadní roli imunitní komplexy, složené z galaktózy-deficitního IgA1 a autoprotilátek, které aktivují komplement a vyvolávají imunitní zánět glomerulů, progredující renální insuficienci až selhání ledvin. V současné době jsou léčebné možnosti u tohoto onemocnění limitované. Nepochybně potřebujeme cílenou léčbu, která ovlivní tvorbu patogenních protilátek obsahujících Gd-IgA1 a imunokomplexů. Tento článek shrnuje nové léčebné možnosti, které zasahují na úrovni vlastní patogeneze IgAN, ovlivňují komplementem zprostředkovaný zánět, tvorbu galaktóza-deficitního IgA1 i patogenních protilátek deplecí B a CD38 pozitivních plazmatických buněk.

IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. Immune complexes, composed of galactose-deficient IgA1 and Gd-IgA1 autoantibodies, are deposited in the mesangial area of the glomeruli where they induce complement-mediated inflammation. This may result in the reduced kidney function which can progress to end stage kidney disease. Treatment options are very limited. Treatments which directly affect the formation of pathogenic Gd-IgA1 antibodies and anti-Gd-IgA1 antibody-containing immune complexes are needed. This article reviews potential therapies that may affect the main axis of pathogenesis of IgA nephropathy. New treatment options are aimed at the immunopathogenesis of IgAN including depletion or modulation of Gd-IgA1 producing B cells, plasma cells, alternate and/or lectin pathway of complement.

• MeSH
• glifloziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hormony kůry nadledvin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• IgA nefropatie * diagnóza   farmakoterapie   imunologie   MeSH
• inhibitory ACE farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• komplement - faktor B antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Immunoglobulin A nephropathy (IgAN), characterized by mesangial deposition of galactose-deficient-IgA1 (Gd-IgA1), is the most common biopsy-proven primary glomerulonephritis worldwide. Recently, an improved understanding of its underlying pathogenesis and the substantial risk of progression to kidney failure has emerged. The "four-hit hypothesis" of IgAN pathogenesis outlines a process that begins with elevated circulating levels of Gd-IgA1 that trigger autoantibody production. This results in the formation and deposition of immune complexes in the mesangium, leading to inflammation and kidney injury. Key mediators of the production of Gd-IgA1 and its corresponding autoantibodies are B-cell activating factor (BAFF), and A proliferation-inducing ligand (APRIL), each playing essential roles in the survival and maintenance of B cells and humoral immunity. Elevated serum levels of both BAFF and APRIL are observed in patients with IgAN and correlate with disease severity. This review explores the complex pathogenesis of IgAN, highlighting the pivotal roles of BAFF and APRIL in the interplay between mucosal hyper-responsiveness, B-cell activation, and the consequent overproduction of Gd-IgA1 and its autoantibodies that are key features in this disease. Finally, the potential therapeutic benefits of inhibiting BAFF and APRIL in IgAN, and a summary of recent clinical trial data, will be discussed.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Our study is aimed to reveal the frequency and clinical significance of the coincidence of two widely spread entities, e.g. minimal change disease (MCD) and IgA nephropathy (IgAN), claimed to be found in an overwhelming number in some Asian regions. We retrospectively analyzed clinical and histological data from 627 renal biopsies, performed in our department from January 2002 to January 2005 and completed electron microscopy in 112 specimens diagnosed as IgAN. The coincidence of IgAN and MCD was found in 8 patients (7.1%). The coincidence of IgAN and minimal change nephrotic syndrome (MCNS) clinically--especially presence of nephrotic syndrome and the response to drug therapy (with corticosteroids)--behaves as "pure" MCN. Our data from Czech Republic seem to suggest that the combination of IgAN with MCNS can be found relatively frequently not only in Asian patients (as stressed by some authors of Asian origin) but also in European inhabitants. The pathogenesis of the coincidence of IgAN and MCD needs to be elucidated by further studies.

• MeSH
• biopsie MeSH
• elektronová mikroskopie MeSH
• IgA nefropatie diagnóza   patologie   MeSH
• ledviny * patologie   MeSH
• lidé MeSH
• lipoidní nefróza diagnóza   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

IgA nephropathy (IgAN) is the most common glomerular disease worldwide, with an estimated annual incidence of 25 per million adults. Despite optimized supportive care, some patients fail to achieve disease control and suffer progressive deterioration of kidney function. In this subpopulation of patients, the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2021 guidelines recommend consideration of corticosteroids; however, their use is associated with significant side effects. Ongoing clinical trials are expected to identify corticosteroid-sparing therapies to help improve treatment and prognosis for patients with IgAN. It has been well-documented that the complement system plays a significant role in IgAN pathogenesis, and several complement inhibitors are now entering late-stage clinical development. This review evaluates what we know about the role of complement in the pathophysiology of IgAN and considers how the availability of targeted complement inhibitors may impact future clinical practice. Key knowledge gaps are evaluated, and research opportunities are recommended to help guide clinical decision-making and optimize patient outcomes. Such gaps include evaluating the relative contribution of the alternative and lectin pathways to disease pathogenesis, and the importance of determining the dominant pathway driving IgAN progression. Continued research into the staining of complement proteins in kidney biopsies and identifying targeted biomarkers to assess disease progression and treatment responses will also be needed to support the implementation of newer therapies in clinical practice. Considering the future horizons for enhancing the care of patients with IgAN, tackling the outstanding challenges now will help prepare for the best possible future outcomes.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Many patients with immunoglobulin A nephropathy (IgAN) progress to kidney failure even with optimal supportive care. An improved understanding of the pathophysiology of IgAN in recent years has led to the investigation of targeted therapies with acceptable tolerability that may address the underlying causes of IgAN or the pathogenesis of kidney injury. The complement system-particularly the lectin and alternative pathways of complement-has emerged as a key mediator of kidney injury in IgAN and a possible target for investigational therapy. This review will focus on the lectin pathway. The examination of kidney biopsies has consistently shown glomerular deposition of mannan-binding lectin (1 of 6 pattern-recognition molecules that activate the lectin pathway) together with IgA1 in up to 50% of patients with IgAN. Glomerular deposition of pattern-recognition molecules for the lectin pathway is associated with more severe glomerular damage and more severe proteinuria and hematuria. Emerging research suggests that the lectin pathway may also contribute to tubulointerstitial fibrosis in IgAN and that collectin-11 is a key mediator of this association. This review summarizes the growing scientific and clinical evidence supporting the role of the lectin pathway in IgAN and examines the possible therapeutic role of lectin pathway inhibition for these patients.

• MeSH
• glomerulus patologie   MeSH
• IgA nefropatie * patologie   MeSH
• imunoglobulin A metabolismus   MeSH
• ledviny patologie   MeSH
• lektiny metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH