In less than a decade, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the management of mismatch repair-deficient (dMMR) and microsatellite instability-high (MSI) cancers. However, beyond colorectal cancer (CRC), much of the evidence is mostly derived from non-randomized phase II studies or post-hoc analyses of broader clinical trials. dMMR/MSI tumours represent a specific subgroup of gastro-esophageal adenocarcinomas (GEA), accounting for approximately 9 % of cases, with a higher prevalence in early-stage compared to advanced-stage disease and older female patients. These tumours are predominantly sporadic, often linked to MLH1 promoter methylation, and rarely exhibit HER2 overexpression/ERBB2 amplification or other oncogenic drivers. The treatment landscape for early stage dMMR/MSI GEA is likely to change substantially soon, as ICIs have shown high pathological complete response (pCR) rates in small phase II trials, raising questions on optimisation of neoadjuvant therapy, and paving the way for organ preservation. The standard of treatment for untreated patients with advanced dMMR/MSI GEA is chemotherapy + ICI irrespectively of PDL-1 status. However, the role of chemotherapy-free regimen consisting of CTLA-4 plus PD-1 inhibitors remains undetermined. This review addresses these and other emerging questions, offering expert opinions and insights into the future therapeutic landscape for dMMR/MSI GEA.

• MeSH
• Adenocarcinoma * drug therapy   genetics   pathology   therapy   MeSH
• Immune Checkpoint Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Microsatellite Instability * MeSH
• Esophageal Neoplasms * drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Stomach Neoplasms * drug therapy   genetics   pathology   therapy   MeSH
• DNA Mismatch Repair * MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Review MeSH

Publikace se zaměřuje na biomedicínské využití uhlíkových nanomateriálů a jejich toxicitu a zdravotní rizika. Určeno odborné veřejnosti.; Kniha se zabývá biomedicínským využitím uhlíkových nanomateriálů (CNM) a hodnocením jejich potenciálního zdravotního rizika.Je rozdělena na část teoretickou, ve které byly sumarizovány dostupné informace o biomedicínském využití uhlíkových nanomateriálů, jejich toxikokinetice, biologických interakcích a potenciální nebezpečnosti (toxicitě), a na část praktickou, kterou tvoří výsledky autorského kolektivu z oblasti testování nebezpečnosti nanočástic.

• MeSH
• Nanostructures MeSH
• Nanotechnology MeSH
• Noxae MeSH
• Poisoning MeSH
• Toxicity Tests MeSH
• Carbon MeSH
• Environmental Exposure MeSH

• Conspectus
• Nauka o materiálu
• NML Fields
• technika
• biomedicínské inženýrství
• toxikologie
• NML Publication type
• kolektivní monografie

Kniha se zabývá biomedicínským využitím uhlíkových nanomateriálů (CNM) a hodnocením jejich potenciálního zdravotního rizika.Je rozdělena na část teoretickou, ve které byly sumarizovány dostupné informace o biomedicínském využití uhlíkových nanomateriálů, jejich toxikokinetice, biologických interakcích a potenciální nebezpečnosti (toxicitě), a na část praktickou, kterou tvoří výsledky autorského kolektivu z oblasti testování nebezpečnosti nanočástic.

Advances in cancer treatments have significantly improved their effectiveness, yet access to first-line therapies remains limited. A 2017 survey revealed that over 25 % of metastatic melanoma patients in Europe lacked access to recommended therapies. To address this, the European Association of Dermato-Oncology and the European Melanoma Registry conducted a follow-up study on the registration and reimbursement of first-line treatments.A web-based survey using LimeSurvey was distributed to melanoma experts across 27 European countries from February to April 2022 and updated from February to April 2024. The questionnaire covered the percentage of patients receiving recommended treatments, as well as treatment authorization and reimbursement dates for systemic and adjuvant therapies.There has been significant improvement in the registration and reimbursement of BRAFi/MEKi, anti-PD1, and anti-PD1/anti-CTLA4 therapies, increasing from 48 %, 63 %, and 37 % in 2017 to 96 %, 96 %, and 78 % in 2024, respectively. Despite these gains, restrictions persist. Anti-PD1/anti-CTLA4 combination immunotherapy is still not available without restrictions in 48 % of the surveyed countries. The nivolumab/relatlimab combination is licensed only for PDL-1-negative melanoma and reimbursed in seven countries of Europe. Tebentafusp is reimbursed in 15 countries and talimogene laherpervec in 5. In 2024, adjuvant treatments for stage III melanoma are reimbursed in 22 countries for dabrafenib/trametinib and 24 of 27 for anti-PD1 antibodies. Pembrolizumab and nivolumab are reimbursed in 15 and 8 countries, respectively, for stage IIB/IIC disease.While there have been improvements in the reimbursement of metastatic melanoma treatments in Europe, challenges and discrepancies remain. Further efforts at European and global levels are needed to harmonize and enhance access to cancer medicines.

• MeSH
• Health Services Accessibility MeSH
• Immunotherapy methods   MeSH
• Immune Checkpoint Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Melanoma * drug therapy   MeSH
• Skin Neoplasms * drug therapy   MeSH
• Surveys and Questionnaires MeSH
• Registries * MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Geographicals
• Europe MeSH

Nemelanomové maligní nádory kůže jsou nejčastějšími malignitami dospělých, v roce 2023 jich v České republice bylo diagnostikováno kolem 24 000. Naprostou většinu z nich tvoří pomalu rostoucí bazaliomy kůže, které se vyskytují hlavně u lidí vyššího věku a jsou většinou řešitelné chirurgicky či radioterapií s velmi dobrým terapeutickým efektem. Menší část těchto onemocnění tvoří spinocelulární karcinomy, mezi nimi pak horší prognózu mají rychle rostoucí a časně metastazující tumory kůže obličeje, ušních boltců a vlasaté části hlavy. Terapeuticky tyto tumory představují mnohdy vážný problém, v důsledku progrese nádoru do hloubky a široko do okolí je nutno volit v chirurgické léčbě rozsáhlé mutilující výkony, po kterých často dochází k lokálním časným relapsům. Z pohledu radiačního onkologa je v kurativní léčbě nutno volit vysoké dávky záření dosahující 70 Gy a radioterapie mívá u těchto tumorů často (zvláště u nádorů velkého rozsahu) pouze paliativní efekt. Chemosenzitivita těchto nádorů je nízká a cytostatická chemoterapie může mít pouze omezený paliativní efekt. Po objevu imunoterapie se i pro pacienty s tímto typem onemocnění objevuje nová naděje s možností dosažení významné léčebné odpovědi. Mezi checkpoint inhibitory vůči PD-1/PD-L-1 patří i cemiplimab – monoklonální protilátka IgG4, která prokázala v klinických studiích významný terapeutický efekt právě u kožních spinocelulárních karcinomů, kde chirurgická a radiační léčba selhala či nemohla být pro rozsah a dynamiku nádorového růstu použita. V následujících kazuistikách prezentujeme léčbu u pacientů s kožními rychle progredujícími spinocelulárními tumory. Dvě kazuistiky s výborným efektem imunoterapie a jednu, kde se potvrzuje, že ani imunoterapie nemá 100% účinek a jak mutilující lokálně progredující kožní nádor může být.

Non-melanoma malignant skin tumors are the most common malignancies in adult, around 24,000 of them were diagnosed in Czech Republic in 2023. The vast majority of them are slow-growing basal cell carcinomas of the skin, which occur mainly in older people and can usually be solved by surgery or radiotherapy with very good therapeutic effect. A smaller part of these diseases are squamous cell carcinomas, and among them, fast-growing and early metastasizing tumors of the skin of the face, earlobes and the hairy part of the head have a worse prognosis. Therapeutically, these tumors often represent a serious problem, due to the progression of the tumor deep and wide into the surrounding area, it is necessary to opt for extensive mutilating procedures in surgical treatment, after which local early relapses often occur. From the point of view of a radiation oncologist, it is necessary to choose high doses of radiation reaching 70 Gy in curative treatment, and radiotherapy often has only a palliative effect in these tumors (especially in large tumors). The chemosensitivity of these tumors is low and cytostatic chemotherapy can only have a limited palliative effect. After the discovery of immunotherapy, there is new hope for patients with this type of disease, with the possibility of achieving a significant therapeutic response. Antibodies inhibiting PD-1/PDL-1 check point also include cemiplimab - an IgG4 monoclonal antibody, which has demonstrated a significant therapeutic effect in clinical studies precisely in cutaneous squamous cell carcinomas, where surgical and radiation treatment has failed or could not be used due to the extent and dynamics of tumor growth. In the following case reports, we present the treatment of patients with rapidly progressing cutaneous squamous cell tumors. 2 case studies with an excellent effect of immunotherapy and one where it is confirmed that even immunotherapy does not have a 100% effect and how mutilating a locally progressing skin tumor can be.

BACKGROUND: The anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab has been shown to be associated with a good response in patients with metastatic gastric cancer. Excellent therapeutic results of pembrolizumab have been shown in patients with tumours showing a high microsatellite instability (MSI) and Epstein–Barr virus (EBV) positivity. GOAL: This is a retrospective study of 40 bioptic specimens from the patients, who underwent gastrectomy for gastric carcinoma. The goal of the study was to identify biomarkers (EBV, MLH-1, PDL-1 expression) that are potentially relevant for selecting the patients, who may benefit from PD-1 inhibition therapy. METHODS: Immunohistochemical (IHC) expression of PDL-1 and MSI, cytogenetic FISH amplification of the HER-2/neu gene and polymerase chain reaction of EBV RNA, including charge quantification, were performed in selected patients with metastatic or advanced gastric cancer. RESULTS: EBV-encoded RNA was detected in nine patients. None of them exhibited Her-2 overexpression or CMV infection. PD-L1 was detected in twelve patients. Ten patients were MLH1 positive. All nine cases of EBV infection showed a high expression of PD-L1 and MLH-1 (Tab. 1, Ref. 14).

• MeSH
• B7-H1 Antigen analysis   immunology   MeSH
• Biomarkers * analysis   MeSH
• Gene Expression MeSH
• Epstein-Barr Virus Infections diagnosis   immunology   MeSH
• Clinical Laboratory Techniques methods   MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Microsatellite Instability MeSH
• MutL Protein Homolog 1 analysis   immunology   MeSH
• Stomach Neoplasms * immunology   physiopathology   MeSH
• Specimen Handling MeSH
• Receptor, ErbB-2 analysis   immunology   MeSH
• Retrospective Studies MeSH
• Aged MeSH
• Patient Selection MeSH
• Check Tag
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Aged MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Východiska: I přes široké využití imunoterapie v léčbě solidních nádorů je terapie checkpoint inhibitory účinná pouze u 20–40 % pacientů. Proto cílem našeho projektu je predikovat odpověď na imunoterapii na základě komplexní analýzy nádoru, jeho mikroprostředí a imunitního stavu pacienta. Materiál a metody: Doposud jsme prospektivně zařadili 70 pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří byli léčeni protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti (anti-PD-1) / protilátkami proti ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1), u kterých provádíme komplexní molekulární charakterizaci nádoru a imunoprofilaci periferní krve pacienta. Tkáň tumoru se hodnotí imunohistochemickém barvením pro různé subpopulace imunitních buněk (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, FoxP3+) a markery (PD-L1, Tim-3, granzym B, indolamin 2,3-dioxygenáza 1, interferon gama, mismatch repair proteiny). Dále bylo provedeno komplexní genomické sekvenování. V buňkách periferní krve provádíme deskriptivní imunoprofilaci základních imunitních regulátorů a efektorů a jejich dynamiku během imunoterapie. Výsledky: Zde uvádíme předběžnou analýzu deskriptivní imunoprofilu u 70 pacientů (34x maligní melanom, 23x nemalobuněčný karcinom plic, 8x renální karcinom, 2x kolorektální karcinom, 1x karcinom močového měchýře, 1x karcinom jícnu a 1x testikulární nádor), medián věku byl 67 let, zařazeno bylo 52 mužů. Odpověď na léčbu byla následující: kompletní odpověď (complete response – CR) u 10 %, parciální odpověď (parcial response – PR) u 24 %, stabilizace u 10 % a progrese onemocnění u 52 % pacientů (u 7 % nehodnoceno). Medián přežití bez progrese byl 7,3 měsíce (95% CI 5,1–12,9) a medián celkového přežití 17,6 měsíce (95% CI 11,8–25,4). U části pacientů byla provedena deskriptivní imunoprofilace imunitních regulátorů a efektorů periferní krve a jejich dynamiku. Pozorovali jsme signifikantně vyšší výchozí (před léčbou) počet T lymfocytů (p = 0,008) a podíl CD8+ cytotoxických T lymfocytů (p = 0,013) u respondérů (CR + PR). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v CD4+, absolutní počet lymfocytů a regulačních T buňkách. Závěr: Na konferenci budou prezentovány aktualizované a rozšířené výsledky odpovědi na léčbu ve vztahu k perifernímu imunoprofilu a výsledkům imunohistochemie.

Despite the widespread use of immunotherapy in the treatment of solid tumors, checkpoint inhibitors are only effective in 20–40% of patients. Therefore, the goal of our project is to predict the response to immunotherapy based on a comprehensive analysis of the tumor, its microenvironment and the patient's immune status . Material and methods: We have prospectively included 70 patients with advanced or me- tastatic solid tumors who were treated with anti-programmed cell death receptor (PD-1) / anti- programmed cell death receptor ligand (PDL-1) antibodies, in whom we perform complex molecular characterization of the tumor and immunoprofiling of the patient's peripheral blood. Tumor tissue is assessed by immunohistochemical staining for diff erent subpopulations of immune cells (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, FoxP3+) and markers (PD-L1, Tim-3, granzyme B, indolamine 2,3-dioxygenase 1, interferon gamma and mismatch repair proteins). Furthermore, complex ge- nomic sequencing was performed. In peripheral blood cells, we perform descriptive immunoprofiling of basic immune regulators and effectors and their dynamics during immunotherapy. Results: Here we present a preliminary analysis of a descriptive immunoprofile in 70 patients (34 ma- lignant melanomas, 23 on-small cell lung cancer, 8 renal cell carcinomas, 2 colorectal carcinomas, 1 bladder carcinomas, 1 esophageal carcinomas and 1 testicular tumor); the median age was 67 years, 52 men were included. The response to treatment was as follows: complete response (CR) in 10%, partial response (PR) in 24%, stabilization in 10% and disease progression in 52% (not evaluated in 7%) . The median progression-free survival was 7 .3 months (95% CI 5 .1–12.9) and the median overall survival was 17 .6 months (95% CI 11 .8–25.4). Descriptive immunoprofiling of immune regulators and peripheral blood eff ectors and their dynamics were performed in some patients . We observed a significantly higher baseline (pre-treatment) number of T cells (P = 0.008) and the proportion of CD8+ cytotoxic T cells (P = 0.013) in responders (CR + PR). No signi- ficant differences were found in CD4+, absolute lymphocyte count and regulatory T cells . Conclusion: The conference will present updated and expanded results of response to treatment in relation to peripheral immunoprofile and immunohistochemistry results.

• MeSH
• Survival Analysis MeSH
• Progression-Free Survival MeSH
• Immunotherapy * methods   MeSH
• Immune Checkpoint Inhibitors pharmacology   therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Biomarkers, Tumor MeSH
• Neoplasms * drug therapy   MeSH
• Prospective Studies MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Prognostické a prediktivní markéry jsou cestou k personalizaci léčby. Predikce prognózy je důležitá pro stratifikaci nemoci podle rizika relapsu a je předpokladem pro eskalaci či deeskalaci léčby. V případě časného hormonálně pozitivního (hormone receptor positive, HR+) karcinomu prsu plní tuto roli zejména multigenové testy (multigene assays, MGA). Naděje jsou kladeny i do růstové aktivity nemoci (Ki 67) v reakci na neoadjuvantní hormonální terapii. U agresivních subtypů s expresí receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2- positive, HER2+) a triple negativního karcinomu prsu (triple negative breast cancer, TNBC) - je hlavním prognostickým markerem dosažení patologické kompletní remise a přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů; v této kategorii zůstal i ligand programované buněčné smrti 1 (programmed death ligand 1, PD-L1) u TNBC. Jedinými a zároveň již etablovanými prediktivními markery odpovědi na léčbu zůstávají u časného karcinomu prsu estrogenový receptor (ER) a HER2. O něco lépe s predikcí jsme na tom u metastazujícího karcinomu prsu, kde k ER a HER2 můžeme přidat PDL-1 u metastazujícího TNBC, mutaci v genu PIK3CA u HR+ karcinomu a přítomnost mutace v genech BRCA jakožto prediktoru pro efekt inhibitorů PARP Predikce léčebného účinku je také předpokladem pro zlepšení přežívání nemocných a pro snižování toxicity necíleně působící léčby.

Prognostic and predictive markers are the way to the treatment personalization. Prediction of prognosis is important for stratifying the disease according to the risk of relapse and is a prerequisite for escalation or de-escalation of treatment. In the case of early hormone-sensitive (HR+) breast cancer, multigene assays (MGA) in particular fulfil this role. There are also hopes for the prognostic significance of proliferation activity of the disease (Ki 67) in response to neoadjuvant hormonal therapy. For aggressive subtypes (human epidermal growth factor receptor 2 - positive [HER2+] and triple negative breast cancer [TNBC]), main prognostic markers are the achievement of pathological complete remission and the presence of tumor infiltrating lymphocytes, programmed death ligand 1 (PD L1) also stayed in this category. The only and already established predictive markers of therapy response in early breast cancer remain the estrogen receptor (ER) and HER2. We're slightly better at predicting of therapy response in metastatic breast cancer; to ER and HER2 we can add PD L1 in metastatic TNBC, a mutation in the PIK3CA gene in HR+ cancer, and the presence of mutations in BRCA genes as predictors for inhibitors of PARP Prediction of therapeutic effect is also a prerequisite for improving patient survival and for reducing the toxicity of non-target treatment.

Hepatocelulární karcinom (HCC) zůstává závažným celosvětovým onemocněním. Jeho výskyt vzrůstá. Pro jednotlivá stadia byly vytvořeny standardní postupy. Složitost tohoto onemocnění ukazuje, že i výběr pacientů u stadia 0/A pro různé typy chirurgické léčby je velmi komplikovaný. Metodou léčby stadia B je především lokoregionální léčba, reprezentovaná transarteriální chemoembolizací (TACE) nebo transarteriální radioembolizací (TARE), radiofrekvenční ablace a další. Tyto metody přecházejí do nižších a vyšších stadií jako doplňková léčba. Lenvatinib může nahradit TACE se stejnou účinností v případech, kde nelze použít lokoregionální léčbu. U stadia C byl až do roku 2016 jedinou možností systémové léčby sorafenib. Lenvatinib se stal druhou látkou používanou v 1. linii léčby, když prokázal noninferioritu vůči sorafenibu u celkového přežití (overal survival – OS). Retrospektivní analýzy odhalily, že pacienti, kteří měli odpověď na léčbu s lenvatinibem nebo sorafenibem, měli medián přežití > 22 měsíců. Stejných výsledků dosáhla sekvenční léčba sorafenibu a regorafenibu ve studii RESOURCE se střední dobou přežití > 24 měsíců. Ramucirumab byl efektivní pouze u pacientů s vysokou hladinou alfa-fetoproteinu (AFP). Studie prokázala důležitost výběru pacientů podle prognostických faktorů (extrahepatického šíření a vaskulární invaze). U kabozantinibu byl ve 2. linii léčby prokázán stejný přínos jako u regorafenibu. Ve 2. linii se uplatnila imunoterapie reprezentovaná anti-PD-1 protilátkami nivolumabem a pembrolizumabem. Sekvenční podání po sorafenibu vedlo k prodloužení mediánu OS kolem 22 měsíců. V současné době máme k dispozici v 1. linii léčby sorafenib a lenvatinib, ve 2. linii regorafenib, kabozantinib, ramucirumab (AFP ≥ 400 µg/l), pembrolizumab a nivolumab. Možnosti monoterapie se vyčerpaly. Objevení synergického účinku inhibitorů angiogeneze, které přeměňují studený nádor v horký a usnadňují účinnost protilátek anti-PD-1/anti-PD-L1, vedlo k vysoce efektivní kombinované léčbě. Ve studii IMbrave150 byla úspěšně použita kombinace atezolizumabu a bevacizumabu ve srovnání se sorafenibem v 1. linii léčby. V současné době probíhají další studie, které využívají v kombinaci další tyrozinkinázové inhibitory – regorafenib, lenvatinib a kabozantinib s nivolumabem, ipilimumabem a pembrolizumabem. Tento rozvoj léčby evokoval u všech stadií s novou naléhavostí požadavek najít vhodný způsob vyhledávání časných stadií onemocnění HCC a vytvořit efektivnější systém výběru pacientů pro nejvhodnější léčebný postup.

Hepatocellular carcinoma remains a serious global disease. Its incidence is increasing. Standard procedures have been developed for each stage. The complexity of this disease shows that the selection of patients in stage 0/A for different types of surgical treatment is very complicated. Treatment methods of stage B, especially locoregional treatment represented by TACE (transarterial chemoembolization or radioembolization of TARE), radiofrequency ablation and others, move freely to lower and higher stages as adjunctive therapy. Lenvatinib can replace TACE with equal efficacy in cases where locoregional treatment cannot be used. Until 2016, the only systemic treatment option for stage C was sorafenib. Lenvatinib became a second-line drug to show non-inferiority to sorafenib in OS. Retrospective analyzes revealed that patients who responded to the treatment with lenvatinib or sorafenib had a median survival of over 22 months. Sequential treatment with sorafenib and regorafenib in the RESOURCE study with a median survival of more than 24 months was similar. Ramucirumab was effective only in patients with high AFP levels. The study demonstrated the importance of selecting patients according to prognostic factors (extrahepatic spread and vascular invasion). Second-line cabozantinib has shown the same benefit as regorafenib. In the second line, immunotherapy represented by anti PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab was used. Sequential administration after sorafenib prolonged the median overall survival of about 22 months. We currently have sorafenib and lenvatinib in the first line, regorafenib, cabozantinib, ramucirumab (AFP ≥ 400 μg/L), pembrolizumab and nivolumab in the second line. The possibilities of monotherapy have been exhausted. The discovery of a synergistic effect of angiogenesis inhibitors, which convert a cold tumor into a hot one and facilitate the efficacy of anti-PD-1 / anti-PDL-1 antibodies, has led to a highly effective combination therapy. In study IMbrave150, the combination of atezolizumab and bevacizumab was successfully used compared to sorafenib in the first-line treatment. Additional studies are currently underway using other tyrosin kinase inhibitors – regorafenib, lenvatinib and cabozantinib – in combination with nivolumab, ipilimumab and pembrolizumab. This development of treatment at all stages evoked with renewed urgency the need to find a suitable way to search for the early stages of HCC and to create a more effective system for selecting patients for the most appropriate treatment.

• MeSH
• Biological Therapy methods   MeSH
• Hepatectomy methods   MeSH
• Carcinoma, Hepatocellular * therapy   MeSH
• Immunotherapy methods   MeSH
• Clinical Studies as Topic MeSH
• Humans MeSH
• Antineoplastic Agents therapeutic use   MeSH
• Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Review MeSH

• MeSH
• Endodontics MeSH
• Periapical Periodontitis diagnosis   prevention & control   therapy   MeSH
• Publication type
• Textbook MeSH

• Conspectus
• Stomatologie
• Učební osnovy. Vyučovací předměty. Učebnice
• NML Fields
• zubní lékařství
• NML Publication type
• kolektivní monografie