Colorectal cancer (CRC) is the third common cancer worldwide. Since the majority of colorectal carcinomas evolve from adenomatous polyps, identification of these adenomas can reduce CRC mortality. Despite the removal of colonic polyps at an initial colonoscopy, some patients are still at an increased risk of developing CRC. However, not all individuals with colonic adenomas have a risk of developing CRC higher than that of the general population. In the present project, we will simultaneously profile transcriptome and DNA methylome in adenoma specimen in prospective study. Concomitant analysis of patient ́s microbiome is aimed at identifying specific characteristics capable of discriminating individuals at risk of developing CRC. Selected relevant characteristics will be validated in additional group of subjects with detail follow up as well as functionally tested in vitro. In summary, above markers could provide a sensitive tool in CRC risk prediction.

Nádory tlustého střeva a konečníku (CRC) patří mezi tři nejčastější maligní onemocnění na světě. Protože většina kolorektálních karcinomů se vyvíjí z adenomatózních polypů, časná identifikace těchto adenomů v konečném důsledku sniží úmrtnost na CRC. Navzdory časnému kolonoskopickému odstranění polypů přetrvává u některých pacientů zvýšené riziko vzniku CRC. Na druhou stranu ne všichni jedinci s adenomy tlustého střeva mají vyšší riziko rozvoje CRC ve srovnání s obecnou populací. V předkládaném projektu se v prospektivní studii zaměříme na současnou profilaci transkriptomu a DNA metylomu u adenomů tlustého střeva. Průvodní analýza mikrobiomu sledovaných pacientů s adenomy přispěje k dalšímu ustavení specifických charakteristik, poukazujících na individuální riziko vývoje CRC. Výše uvedené ukazatele budou validovány u nezávislé skupiny osob s adenomy, u kterých je k dispozici dlouhodobé sledování. Kandidátní marker budou podrobeny funkčnímu testování in vitro. Naše studie mohou přispět k nalezení citlivých ukazatelů, predikujících riziko vzniku CRC.

• Klíčová slova
• mikrobiom, transkriptom, microbiom, přechod adenom-karcinom, metylom, predikze rizika CRC, adenoma-carcinoma transition, methylom, transcriptom, CRC risk prediction,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

MicroRNAs (miRNAs), involved in post-transcriptional gene regulation, play relevant role in human cancer. Their aberrant function and/or expression often occur in colorectal cancer (CRC). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in miRNA genes and in 3`untranslated regions of target gene may influence individual cancer risk and clinical outcome. Our recent results on the effect of SNPs in miRNA binding sites of DNA repair genes provided the rationale to expand the study on SNPs in all DNA repair genes, in CRC relevant genes and in miRNA-related genes in relation to cancer risk, survival and therapy outcome in a group of CRC patients from the Czech Republik where the incidence of CRC tends to be the highest. SNPs associated with CRC risk and/or survival will be tested for their functionality. Expression levels of miRNAs affected by variations will also be assessed in incident CRC patients. Identification and validation of SNPs interfering with miRNA regulation may provide new important data on CRC susceptibility, prognosis and personalized therapy.

MicroRNA (miRNA), zapojené do post-transkripční genové regulace, sehrávají důležitou roli v karcinogenezi. Změny jejich exprese a funkce často nalézáme v kolorektálním karcinomu (CRC). Jednonukleotidové polymorfismy (SNPs) v miRNA genech a v 3`nepřepisovaných regionech cílových genů mohou ovlivnit individuální jak riziko vzniku rakoviny, tak i klinické výstupy. Naše nedávne studie na SNPs ve vazebných místech miRNA genů opravy DNA nás inspirovali k dalším studiím jejich vlivu u všech genů DNA opravy a genů důležitých pro CRC ve vztahu k riziku rakoviny, celkovému přežití a účinnosti terapie u pacientů s CRC v ČR, kde incidence CRC vykazuje nejvyšší hodnoty. Varianty spjaté s rizikem CRC a/nebo celkovým přežíváním budou rovněž funkčně testovány. Exprese jednotlivých miRNA, spojené s rizikem CRC, budou následně analyzovány u nově diagnostikovaných pacientů s CRC. Identifikace a validace příslušných SNPs v interakci miRNA regulaci a s klinickými údaji možňuje posoudit individuální vnímavost k CRC a poskytuje nové důležitá data o prognóze a individuální terapii.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• kolorektální nádory terapie   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Selection during metastasizing may shift molecular patterns by which colorectal cancer liver metastases retain their unique molecular profile. Colorectal tumors originating from the left side of colon harbor distinct molecular properties and prognosis and consequently should be treated differently from those in the right side. Genomic alterations in solid cancers can be characterized by next generation sequencing of DNA and RNA to monitor patient’s reaction to therapy. We aim to monitor genomic evolution of cancer in relation to the specific therapy by a whole exome and transcriptome sequencing of primary and metastatic colon cancer patients. The main aim is to identify mutations associated with therapy outcome. We will compare obtained outcomes between good and poor responders to chemotherapy originating from left- or right-side of CRC. The presence of mutations will be independently validated on a larger set of patients from both Czech Republic and Colorectal Consortia. The significance of the project lays on improvement of the therapy efficacy in colon cancer patients.

Selekce během metastázování vede k posunu molekulárních profilů u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (CRLM) v porovnáni s primárním karcinomem tlustého střeva (CRC). CRC, které pocházejí z levé strany tlustého střeva, vykazují odlišné molekulární vlastnosti a prognózu a měli by být léčeni odlišně než pacienti s CRC pocházející z pravé strany. Genomové změny v solidních nádorech mohou umožnit prostřednictvím simultánního sekvenování DNA a RNA izolované z primárních a metastatických CRC sledování reakce pacienta na terapii. Hlavním cílem je identifikovat mutace spojené s předpovědí na léčbu. Získané výsledky budou porovnávany mezi CRC pacienty s dobrou a špatnou odpovědí na chemoterapii u pacientů s nádorem v levé nebo pravé části tlustého střeva. Přítomnost mutací bude nezávisle ověřena na větším počtu pacientů s CRC z České republiky i celosvětových konsorcií zaměřených na výzkum CRC. Význam projektu spočívá v zlepšení účinnosti léčby u pacientů s CRC.

• Klíčová slova
• rezistence, resistance, Metastasis, targeted therapy, cílená léčba, chemoterapie, chemotherapy, metastáza, colon cancer, karcinom střeva, specifická mutace, imunologický přístup, specific mutation, immunological approach,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

AIM: The onset and progression of colorectal cancer (CRC) involves a cascade of genetic and/or epigenetic events. The aim of the present study was to address the DNA methylation status of genes relevant in colorectal carcinogenesis and its progression, such as genes frequently mutated in CRC, genes involved in the DNA repair and Wnt signaling pathway. MATERIAL & METHODS: We analyzed methylation status in totally 160 genes in 12 paired colorectal tumors and adjacent healthy mucosal tissues using the Illumina Infinium Human Methylation 450 BeadChip. RESULTS: We found significantly aberrant methylation in 23 genes (NEIL1, NEIL3, DCLRE1C, NHEJ1, GTF2H5, CCNH, CTNNB1, DKK2, DKK3, FZD5 LRP5, TLE3, WNT2, WNT3A, WNT6, TCF7L1, CASP8, EDNRB1, GPC6, KIAA1804, MYO1B, SMAD2 and TTN). External validation by mRNA expression showed a good agreement between hypermethylation in cancer and down-regulated mRNA expression of the genes EDNRB1, GPC6 and SMAD2, and between hypomethylation and up-regulated mRNA expression of the CASP8 and DCLRE1C genes. CONCLUSION: Aberrant methylation of the DCLRE1C and GPC6 genes are presented here for the first time and are therefore of special interest for further validation as novel candidate biomarker genes in CRC, and merit further validation with specific assays.

• MeSH
• beta-katenin genetika   MeSH
• CpG ostrůvky genetika   MeSH
• endonukleasy MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• glypikany genetika   MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• kolorektální nádory genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA biosyntéza   MeSH
• metylace DNA genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) MeSH
• proteiny Wnt genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• senioři MeSH
• signální dráha Wnt genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Drug resistance, acquired as a result of clonal evolution and selection, is a limiting factor of the efficacy of chemotherapy. Genomic alterations in solid cancers can be characterized by deep sequencing of cell-free tumor DNA (ctDNA) released into plasma from cancer cells, representing a non-invasive approach to monitor patients reaction to therapy. In this project, we will track genomic evolution of cancer in relation to the specific therapy by a whole exome sequencing of cfDNA isolated from advanced colon cancer patients. The main aim is to identify mutations in all DNA repair genes associated with chemoresistance. We will compare obtained outcomes in pre- and post-treatment plasma samples in good and non-responders to chemotherapy. The presence of mutations will by independently validated on a larger set of patients. Identified mutations associated with treatment response will be comprehensively tested for their functionality and impact on migration, apoptosis, and proliferation. The significance of the project lays on improvement of the therapy efficacy in colon cancer patien...

Rezistence na leky, vznikající v důsledku evoluce a selekce klonu nádorových buněk, je limitujícím faktorem pro účinnost protinádorové terapie. Z cirkulující nádorové ctDNA vyskytující se v plasmě lze metodou sekvenace zjišťovat genomické změny u solidních nádorů. Takovýto přístup umožňuje neinvazivní vyšetření pacienta. V předkládaném projektu budeme pomoci exomové sekvenace ctDNA sledovat genomickou evoluci buněk nádorů tračníka ve vztahu k léčbě. Hlavním záměrem je identifikovat mutace spjaté s rezistencí vůči chemoterapeutikům v genech DNA opravy. Porovnáme výsledky získané z párových vzorků plasmy odebraných před a po léčbě u pacientu se špatnou nebo dobrou odpovědí na chemoterapii. Nalezené mutace budou následně ověřeny na větším souboru pacientu. Mutace asociované s odpovědi na léčbu budou dále komplexně zkoumány z hlediska jejich vztahu a účinku na migraci, apoptózu a proliferaci nádorových buněk. Nejvýznamnějším přínosem projektu je možnost zlepšení účinnosti terapie u pacientů s nádory tračníka.

• MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• genomika metody   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory tračníku diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   účinky léků   MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• gastroenterologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• anestetika inhalační škodlivé účinky   MeSH
• chromozomální aberace statistika a číselné údaje   účinky léků   MeSH
• látky znečišťující vzduch v pracovním prostředí analýza   chemie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• operační sály MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• anestetika inhalační škodlivé účinky   MeSH
• anesteziologie pracovní síly   MeSH
• chromozomální aberace chemicky indukované   MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• pracovní expozice škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH