Východiska: Fúze genu neuregulin 1 (NRG1) byla zjištěna u mnoha různých karcinomů. Nejčastěji u adenokarcinomů plic, a to zejména v těch bez mutace genů KRAS a BRAF. Cíl: Článek představuje nově popsanou různorodou skupinu karcinomů s fúzí genu NRG1. Vysvětluje základní molekulárně-genetické mechanizmy související s touto řídicí genovou alterací. Jde o aktivaci receptoru ERBB3 (HER3) a ERBB2 (HER2) s následnou iniciací kanonických onkogenních drah PIK a MAPK. Sumarizujeme dosavadní zkušenosti s novými léčebnými postupy. Závěr: Dosavadní celosvětové výsledky imunoterapie, cytotoxické a zatím zkoušené cílené léčby nejsou uspokojivé. Probíhají další léčebné studie (z toho dvě v Evropě) a výzkum biologie těchto karcinomů. NRG1 rearanžované karcinomy je možné diagnostikovat metodou mRNA sekvenace nové generace (NGS) i v podmínkách ČR.

Introduction: Neuregulin 1 (NRG1) gene fusion was detected in a wide range of carcinomas. It is most frequently present in lung adenocarcinomas, especially in KRAS and BRAF wild-type cases. Purpose: We present a newly described diverse group of NRG1 rearranged carcinomas. The paper explains basic molecular principles associated with this oncogenic driver. It consists of ERBB3 (HER3) and ERBB2 (HER2) receptor activation with downstream activation of PIK and MAPK canonical pathways. The experience with new therapeutic modalities is summarized. Conclusions: So far, the global results of cytotoxic, immune and targeted therapies were disappointing. Further research (including two studies in Europe) is underway, developing new therapeutic strategies and examining this cancer biology. In the meantime, it is possible to diagnose NRG1 rearranged carcinomas in the Czech Republic since mRNA next generation sequencing (NGS) analysis is readily available.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• erbB receptory účinky léků   MeSH
• genetické testování MeSH
• geny erbB-1 MeSH
• geny erbB-2 MeSH
• lidé MeSH
• nádory * genetika   terapie   MeSH
• neuregulin-1 MeSH
• receptor erbB-2 účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND/AIMS: Neuregulin 1 (NRG1) is a positional candidate gene in schizophrenia (SZ). Two major susceptibility loci in the NRG1 gene approximately one million nucleotides apart have been identified in genetic studies. Several candidate functional allelic variants have been described that might be involved in disease susceptibility. However, the findings are still preliminary. We recently mapped active promoters and other regulatory domains in several SZ and bipolar disorder (BD) candidate genes using ChIP-chip (chromatin immunoprecipitation hybridized to microarrays). One was the promoter for the NRG1 isoform, SMDF, which maps to the 3' end of the gene complex. Analysis of the SNP database revealed several polymorphisms within the approximate borders of the region immunoprecipitated in our ChIP-chip experiments, one of which is rs7825588. METHODS: This SNP was analyzed in patients with SZ and BD and its effect on promoter function was assessed by electromobility gel shift assays and luciferase reporter constructs. RESULTS: A significant increase in homozygosity for the minor allele was found in patients with SZ (genotype distribution chi(2) = 7.32, p = 0.03) but not in BD (genotype distribution chi(2) = 0.52, p = 0.77). Molecular studies demonstrated modest, but statistically significant allele-specific differences in protein binding and promoter function. CONCLUSION: The findings suggest that homozygosity for rs725588 could be a risk genotype for SZ.

• MeSH
• dospělí MeSH
• frekvence genu MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• neuregulin-1 MeSH
• promotorové oblasti (genetika) * MeSH
• protein - isoformy genetika   MeSH
• proteiny nervové tkáně genetika   metabolismus   MeSH
• retardační test MeSH
• schizofrenie genetika   MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• transfekce MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

In previous studies, it has been shown that recombinant human neuregulin-1(rhNRG-1) is capable of improving the survival rate in animal models of doxorubicin (DOX)-induced cardiomyopathy; however, the underlying mechanism of this phenomenon remains unknown. In this study, the role of rhNRG-1 in attenuating doxorubicin-induce apoptosis is confirmed. Neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs) were subjected to various treatments, in order to both induce apoptosis and determine the effects of rhNRG-1 on the process. Activation of apoptosis was determined by observing increases in the protein levels of classic apoptosis markers (including cleaved caspase-3, cytochrome c, Bcl-2, BAX and terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick-end labeling (TUNEL) staining). The activation of Akt was detected by means of western blot analysis. The study results showed that doxorubicin increased the number of TUNEL positive cells, as well as the protein levels of cleaved caspase-3 and cytochrome c, and reduced the ratio of Bcl-2/Bax. However, all of these effects were markedly antagonized by pretreament with rhNRG-1. It was then further demonstrated that the effects of rhNRG-1 could be blocked by the phosphoinositole-3-kinase inhibitor LY294002, indicating the involvement of the Akt process in mediating the process. RhNRG-1 is a potent inhibitor of doxorubicin-induced apoptosis, which acts through the PI3K-Akt pathway. RhNRG-1 is a novel therapeutic drug which may be effective in preventing further damage from occurring in DOX-induced damaged myocardium.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• cytoprotekce MeSH
• doxorubicin toxicita   MeSH
• fosforylace MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   enzymologie   patologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• neuregulin-1 farmakologie   MeSH
• novorozená zvířata MeSH
• ochranné látky farmakologie   MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• proteiny regulující apoptózu metabolismus   MeSH
• protinádorová antibiotika toxicita   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: The ventricular trabeculae play a role, among others, in the impulse spreading in ectothermic hearts. Despite the morphological similarity with the early developing hearts of endotherms, this trabecular function in mammalian and avian embryos was poorly addressed. RESULTS: We simulated impulse propagation inside the looping ventricle and revealed delayed apical activation in the heart with inhibited trabecular growth. This finding was corroborated by direct imaging of the endocardial surface showing early activation within the trabeculae implying preferential spreading of depolarization along with them. Targeting two crucial pathways of trabecular formation (Neuregulin/ErbB and Nkx2.5), we showed that trabecular development is also essential for proper conduction patterning. Persistence of the slow isotropic conduction likely contributed to the pumping failure in the trabeculae-deficient hearts. CONCLUSIONS: Our results showed the essential role of trabeculae in intraventricular impulse spreading and conduction patterning in the early endothermic heart. Lack of trabeculae leads to the failure of conduction parameters differentiation resulting in primitive ventricular activation with consequent impact on the cardiac pumping function.

• MeSH
• neureguliny MeSH
• savci MeSH
• srdce * MeSH
• srdeční komory * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

O tom, že schizofrenie je mimo jiné podmíněna geneticky, není již v dnešní době pochyb. Předpokládá se vliv nepříznivé kombinace několika genů spolu s faktory prostředí. Co se týče etiopatogenezy onemocnění, nejčastěji jsou statisticky významné asociace uváděny v souvislosti s geny pro neuregulin 1, dysbindin, protein G72, D-aminoacidox idázu, RGS4, prolin dehydrogenázu, DISC1 a GRM3. Většina těchto genů a jejich bílkovinných produktů má vztah ke glutamátergním receptorům, což podtrhuje význam glutamátergní hypotézy schizofrenie. Gen pro katechol-O-metyltransferázu a jeho polymorfizmus Val158Met pouze modifikuje některé klinické příznaky onemocnění, například agresivitu nemocných nebo pracovní paměť . Perspektivní je genetický výzkum endofenotypů schizofrenie, například poruchy sledovacích očních pohybů nebo evokovaných EEG potenciálů. Objevují se také práce zkoumající vliv kombinace několika genů či polymorfizmù současně (tzv. haplotypy). Moderní farmakogenetické studie schizofrenie se zabývají zejména individuální predikcí léčebné odpovědi a nežádoucích účinků antipsychotik druhé generace. Hlubšímu poznání etiopatogenezy schizofrenie pomůže, pokud genetické faktory budou zkoumány současně s faktory zevního prostředí.

The importance of the genetic background in schizophrenia can not be denied. The influence of an unfavourable combination of several genes and environmental factors is presumed. As for etiopathogenesis of schizophrenia, the most frequent significant as sociations are related to genes for neuregulin 1, dysbindin, G72 protein, D-aminoacidoxidase, RGS4, prolin dehydrogenase, DISC1 and GRM3. Most of these genes and proteins are functionally linked with glutamatergic receptors, which emphasizes the significance of the gluta- mate hypothesis of schizophrenia. The Val158Met polymorphism of the catechol-O-methyltransferase gene only modifies some clinic al symptoms of the disease, e.g. the patients ́ aggressiveness or working memory. Genetic research into schizophrenia endophenotype s (smooth-pursuit eye movements, evoked EEG potentials) is promising. Studies simultaneously examining a combination of several genes or polymorphisms (haplotypes) were also published. Up-to-date pharmacogenomic schizophrenia research is concerned with individual prediction of treatment and adverse effects of second generation antipsychotics. Our understanding of etiopathogenes is of schizophrenia will be more sophisticated if genetic and environmental factors are studied simultaneously.

• MeSH
• farmakogenetika metody   trendy   MeSH
• fenotyp MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genetika MeSH
• glutamáty biosyntéza   farmakokinetika   MeSH
• haplotypy genetika   MeSH
• katechol-O-methyltransferasa genetika   MeSH
• lidé MeSH
• neuregulin-1 genetika   MeSH
• schizofrenie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• farmakogenetika trendy   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• kanabinoidy metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• neureguliny genetika   MeSH
• polymorfismus genetický genetika   účinky léků   MeSH
• schizofrenie etiologie   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Schizofrenie představuje skupinu klinických projevů majících významnou dědičnou složku. Vztahy mezi jednotlivými genovými loci a rizikem vzniku schizofrenie je však v současnosti nesnadné stanovit. Je to důsledek skutečnosti, že diagnóza schizofrenie je založena na klinické manifestaci rozvíjejících se funkčních projevů, které nelze jednoduchým způsobem přiřadit jednotlivým genům. Nicméně, molekulární úseky určitých receptorů (dopaminový D1/D2 receptor a glutamátový receptor NMDA typu) se významně podílejí na etiopatofyziologii této poruchy. Může to být důsledek jejich principiální účasti ve většině základních funkčních aktivit CNS, v jejich strategické distribuci v těch oblastech mozku, které souvisejí se schizofrenií a současně jsou mimořádně citlivé na vlivy prostředí. Mnohé skutečnosti týkající se patofyziologie schizofrenie nám mohou pomoci odhalit animální modely této duševní poruchy.

Schizophrenia is a group of syndroms with a strong hereditary component. However, the links between variations in particular genetic loci and the risk of developing schizophrenia are inherently difficult to establish. This is because the diagnosis of schizophrenia is based on the manifestation of emergent functional traits that cannot be, by their nature, linked in a simple fashion to single genes. Yet, molecular components of certain receptors (dopamine D1 and D2 as well as glutamate receptor of NMDA type) seem to be significantly involved in the etiology of the disorder. This may be a result of their prominent involvement in the most fundamental mechanisms of neural function, strategic distribution in brain regions most related to schizophrenia and particular susceptibility to environmental influences. Such aspects concerning the pathophysiology of schizophrenia can be conveniently studied in animal models of this psychiatric disorder.

• MeSH
• dopamin fyziologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glutamáty fyziologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• modely u zvířat MeSH
• neuregulin-1 fyziologie   MeSH
• receptory dopaminové fyziologie   klasifikace   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie   MeSH
• schizofrenie diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

The fusion genes containing neuregulin-1 (NRG1) are newly described potentially actionable oncogenic drivers. Initial clinical trials have shown a positive response to targeted treatment in some cases of NRG1 rearranged lung adenocarcinoma, cholangiocarcinoma, and pancreatic carcinoma. The cost-effective large scale identification of NRG1 rearranged tumors is an open question. We have tested a data-drilling approach by performing a retrospective assessment of a de-identified molecular profiling database of 3263 tumors submitted for fusion testing. Gene fusion detection was performed by RNA-based targeted next-generation sequencing using the Archer Fusion Plex kits for Illumina (ArcherDX Inc., Boulder, CO). Novel fusion transcripts were confirmed by a custom-designed RT-PCR. Also, the aberrant expression of CK20 was studied immunohistochemically. The frequency of NRG1 rearranged tumors was 0.2% (7/3263). The most common histologic type was lung adenocarcinoma (n = 5). Also, renal carcinoma (n = 1) and prostatic adenocarcinoma (n = 1) were found. Identified fusion partners were of a wide range (CD74, SDC4, TNC, VAMP2, UNC5D), with CD74, SDC4 being found twice. The UNC5D is a novel fusion partner identified in prostate adenocarcinoma. There was no co-occurrence with the other tested fusions nor KRAS, BRAF, and the other gene mutations specified in the applied gene panels. Immunohistochemically, the focal expression of CK20 was present in 2 lung adenocarcinomas. We believe it should be considered as an incidental finding. In conclusion, the overall frequency of tumors with NRG1 fusion was 0.2%. All tumors were carcinomas. We confirm (invasive mucinous) lung adenocarcinoma as being the most frequent tumor presenting NRG1 fusion. Herein novel putative pathogenic gene fusion UNC5D-NRG1 is described. The potential role of immunohistochemistry in tumor identification should be further addressed.

• MeSH
• adenokarcinom genetika   patologie   MeSH
• antigeny diferenciační B-lymfocytární genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• membránový protein 2 asociovaný s vezikuly genetika   MeSH
• MHC antigeny II. třídy genetika   MeSH
• nádory plic genetika   patologie   MeSH
• nádory prostaty genetika   patologie   MeSH
• neuregulin-1 genetika   MeSH
• receptory buněčného povrchu genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• syndekan-4 genetika   MeSH
• tenascin genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc genetika   MeSH
• Downův syndrom genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 8 MeSH
• mentální anorexie genetika   MeSH
• nádory genetika   prevence a kontrola   MeSH
• neuregulin-1 genetika   MeSH
• Parkinsonova nemoc genetika   MeSH
• schizofrenie genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Adipocytes deficient in fatty acid synthase (iAdFASNKO) emit signals that mimic cold exposure to enhance the appearance of thermogenic beige adipocytes in mouse inguinal white adipose tissues (iWATs). Both cold exposure and iAdFASNKO upregulate the sympathetic nerve fiber (SNF) modulator Neuregulin 4 (Nrg4), activate SNFs, and require adipocyte cyclic AMP/protein kinase A (cAMP/PKA) signaling for beige adipocyte appearance, as it is blocked by adipocyte Gsα deficiency. Surprisingly, however, in contrast to cold-exposed mice, neither iWAT denervation nor Nrg4 loss attenuated adipocyte browning in iAdFASNKO mice. Single-cell transcriptomic analysis of iWAT stromal cells revealed increased macrophages displaying gene expression signatures of the alternately activated type in iAdFASNKO mice, and their depletion abrogated iWAT beiging. Altogether, these findings reveal that divergent cellular pathways are sufficient to cause adipocyte browning. Importantly, adipocyte signaling to enhance alternatively activated macrophages in iAdFASNKO mice is associated with enhanced adipose thermogenesis independent of the sympathetic neuron involvement this process requires in the cold.

• MeSH
• aktivace makrofágů MeSH
• AMP cyklický metabolismus   MeSH
• analýza jednotlivých buněk * MeSH
• béžové tukové buňky metabolismus   MeSH
• bílá tuková tkáň metabolismus   MeSH
• denervace MeSH
• fenotyp MeSH
• hnědá tuková tkáň metabolismus   MeSH
• makrofágy metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši knockoutované MeSH
• neureguliny nedostatek   metabolismus   MeSH
• nízká teplota MeSH
• polarita buněk MeSH
• RNA metabolismus   MeSH
• signální transdukce * MeSH
• syntázy mastných kyselin metabolismus   MeSH
• termogeneze * MeSH
• uncoupling protein 1 genetika   metabolismus   MeSH
• upregulace genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH