• MeSH
• cyklizace fyziologie   MeSH
• farmakologické účinky MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• prekurzory léčiv chemie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• léčivé přípravky metabolismus   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH

• Klíčová slova
• MELOCIKAM, NIMELISUD,
• MeSH
• antiflogistika nesteroidní škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dvanáctníkové vředy prevence a kontrola   MeSH
• gastrointestinální trakt účinky léků   MeSH
• inhibitory cyklooxygenasy metabolismus   MeSH
• misoprostol aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• nabumeton MeSH
• peptický vřed prevence a kontrola   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Obor medicinální chemie se často potýká s problémem suboptimálních vlastností aktivních látek. Za účelem zlepšení těchto vlastností byla vyvinuta řada důmyslných přístupů tvorby proléčiv. Proléčivo je inaktivovaná forma léčiva, která dočasně modifikuje jeho vlastnosti. V těle je pak proléčivo (nejčastěji enzymaticky) transformováno zpět na aktivní léčivo. Proléčiva mohou upravit řadu vlastností jako např. absorpci, rozpustnost, či cílené doručení do tkáně. Poměr proléčiv mezi schválenými léky v posledních letech stoupá, což podtrhuje význam této strategie pro medicinální chemii i klinické využití.

The field of medicinal chemistry is often struggling with suboptimal properties of active compounds. To address this issue, many sophisticated prodrug approaches have been developed. Prodrug is an inactive form of a drug which temporarily alters its properties. In the body, the prodrug is (most often enzymatically) transformed back to the parent active drug. Prodrugs can modify variety of properties such as absorption, solubility, or tissue targeted delivery. The number of prodrugs among approved drugs has been rising in the past years which underlines the importance of prodrugs for medicinal chemistry and clinical use.

• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• antivirové látky chemická syntéza   MeSH
• biologická dostupnost MeSH
• fosfáty MeSH
• lidé MeSH
• nukleosidy * MeSH
• nukleotidy * farmakokinetika   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• ProTide technologie * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Prodrugs are inactive derivatives of active drug substances which, on undergoing an enzymatic or chemical transformation in vivo, release the active parent drug that can then elicit the desired pharmacodynamic effect. Prodrugs can be classified into carrier prodrugs and bioprecursors. In most cases, carrier prodrugs are simple chemical derivatives of compounds that are only one or two chemical or enzymatic steps away from the active parent drug. Bioprecursors require enzymes of biotransformation phases for their activation; the active species results from a cascade of metabolic reactions involving oxidative/reductive processes. Currently codrugs (mutual prodrugs) become an efficient approach to drug optimization. The soft drug approach is briefly mentioned to clarify the difference between soft drugs and prodrugs.

• MeSH
• biologická dostupnost * MeSH
• biotransformace MeSH
• chemie farmaceutická MeSH
• farmaceutická technologie MeSH
• léčivé přípravky * chemie   klasifikace   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• prekurzory léčiv * farmakokinetika   chemie   klasifikace   metabolismus   MeSH
• racionální návrh léčiv MeSH
• systémy cílené aplikace léků MeSH
• terapeutická ekvivalence MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

"Multi-action" Pt(IV) derivatives of cisplatin with combretastatin A4 (CA4) bioactive ligands that are conjugated to Pt(IV) by carbonate are unique because the ligand (IC50 < 10 nM) is dramatically 1000-folds more cytotoxic than cisplatin in vitro. The Pt(IV)-CA4 prodrugs were as cytotoxic as CA4 itself, indicating that the platinum moiety probably plays an insignificant role in triggering cytotoxicity, suggesting that the Pt(IV)-CA4 complexes act as prodrugs for CA4 rather than as true multi-action prodrugs. In vivo tests (Lewis lung carcinoma) show that ctc-[Pt(NH3)2(PhB)(CA4)Cl2] inhibited tumor growth by 93% compared to CA4 (67%), cisplatin (84%), and 1:1:1 cisplatin/CA4/PhB (85%) while displaying <5% body weight loss compared to cisplatin (20%) or CA4 (10%). In this case, and perhaps with other extremely potent bioactive ligands, platinum(IV) acts merely as a self-immolative carrier triggered by reduction in the cancer cell with only a minor contribution to cytotoxicity.

• MeSH
• antitumorózní látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• buněčné linie MeSH
• Cricetulus MeSH
• karboanhydrasa IV chemie   metabolismus   MeSH
• léky antitumorózní - screeningové testy MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• molekulární struktura MeSH
• organoplatinové sloučeniny chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• prekurzory léčiv chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• prohibitiny MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• aminokyseliny MeSH
• cyklické peptidy MeSH
• oligopeptidy MeSH
• peptidy MeSH
• prekurzory léčiv MeSH
• spirosloučeniny MeSH

New Adefovir (PMEA) prodrugs with a pro-moiety consisting of decyl or decyloxyethyl chain bearing hydroxyl function(s), hexaethyleneglycol or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl unit were prepared starting from the tetrabutylammonium salt of the phosphonate drug and an appropriate alkyl bromide or tosylate. Analogously, two esters of Cidofovir [(S)-HPMPC] bearing a hexaethyleneglycol moiety were prepared. The activity of the prodrugs was evaluated in vitro against different virus families. A loss in the antiviral activities of the hydroxylated decyl or decyloxyethyl esters and hexaethyleneglycol esters of PMEA against human immunodeficiency virus (HIV) and herpesviruses [including herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), and human cytomegalovirus (CMV)] occurred in comparison with the parent compound. On the other hand, the (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester of PMEA showed significant activities against HIV and herpesviruses. (S)-HPMPC prodrugs exhibited anti-cytomegalovirus activities in the same range as the parent drug, whereas the anti-HSV and anti-VZV activities were one- to seven-fold lower than that of Cidofovir.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   chemie   MeSH
• antivirové látky chemická syntéza   chemie   toxicita   MeSH
• Cytomegalovirus účinky léků   MeSH
• cytosin analogy a deriváty   chemie   MeSH
• HIV účinky léků   MeSH
• kyseliny fosforité chemie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• prekurzory léčiv chemická syntéza   chemie   toxicita   MeSH
• Simplexvirus účinky léků   MeSH
• virus varicella zoster účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Acyklická analoga složek nukleových kyselin jsou látky s velmi širokým spektrem účinku. Jejich použití přitom stále naráží na překážky spojené s jejich biologickou dostupností, případně vedlejšími účinky. Tyto problémy byly v minulosti řešeny mimo jiné přípravou různých profarmak. Tento článek v kostce představuje výběr použitých strategií, přičemž pozornost je věnována v neposlední řadě biotechnolo- gickým úvahám a postupům v rámci přípravy představených struktur.

Acyclic analogs of nucleic acids components are compounds with a broad spectrum of action. Their use collides with hurdles associated with their biological availability, or with side effects. In the past, these problems were solved for example by preparation of different prodrugs. This paper presents briefly a selection of used strategies, last but not least with respect to the biotechnological reflections and methods on the field of preparation of the presented structures.

• MeSH
• acyklovir farmakokinetika   farmakologie   chemie   MeSH
• adenin analogy a deriváty   MeSH
• antitumorózní látky * MeSH
• antivirové látky * MeSH
• biofarmacie MeSH
• biologická dostupnost * MeSH
• biotechnologie metody   trendy   MeSH
• cytosin analogy a deriváty   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• ganciklovir farmakokinetika   farmakologie   chemie   MeSH
• guanin analogy a deriváty   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy MeSH
• lidé MeSH
• nukleosidy farmakologie   chemie   MeSH
• nukleotidy cyklické farmakologie   chemie   MeSH
• organofosfáty farmakologie   chemie   MeSH
• prekurzory léčiv farmakologie   chemie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Livestock diseases caused by Trypanosoma congolense, T. vivax and T. brucei, collectively known as nagana, are responsible for billions of dollars in lost food production annually. There is an urgent need for novel therapeutics. Encouragingly, promising antitrypanosomal benzoxaboroles are under veterinary development. Here, we show that the most efficacious subclass of these compounds are prodrugs activated by trypanosome serine carboxypeptidases (CBPs). Drug-resistance to a development candidate, AN11736, emerged readily in T. brucei, due to partial deletion within the locus containing three tandem copies of the CBP genes. T. congolense parasites, which possess a larger array of related CBPs, also developed resistance to AN11736 through deletion within the locus. A genome-scale screen in T. brucei confirmed CBP loss-of-function as the primary mechanism of resistance and CRISPR-Cas9 editing proved that partial deletion within the locus was sufficient to confer resistance. CBP re-expression in either T. brucei or T. congolense AN11736-resistant lines restored drug-susceptibility. CBPs act by cleaving the benzoxaborole AN11736 to a carboxylic acid derivative, revealing a prodrug activation mechanism. Loss of CBP activity results in massive reduction in net uptake of AN11736, indicating that entry is facilitated by the concentration gradient created by prodrug metabolism.

• MeSH
• dobytek MeSH
• karboxypeptidasy metabolismus   MeSH
• kyseliny karboxylové metabolismus   MeSH
• léková rezistence MeSH
• myši MeSH
• parazitemie veterinární   MeSH
• prekurzory léčiv metabolismus   MeSH
• protozoální proteiny metabolismus   MeSH
• sloučeniny boru metabolismus   MeSH
• trypanocidální látky metabolismus   MeSH
• Trypanosoma brucei brucei účinky léků   enzymologie   MeSH
• Trypanosoma congolense účinky léků   enzymologie   MeSH
• Trypanosoma vivax účinky léků   enzymologie   MeSH
• trypanozomóza africká farmakoterapie   parazitologie   veterinární   MeSH
• valin analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH