Mutace v MECP2 genu jsou nejčastěji spojovány s Rettovým syndromem, závažnou pervasivní vývojovou poruchou a jedním z mála neurovývojových onemocnění, u kterých je dnes jednoznačně známa genetická příčina. Jelikož se fenotypové projevy Rettova syndromu do značné míry překrývají s projevy např. dětského autismu a Angelmanova syndromu, pravděpodobně se v jejich patogenezi uplatňují stejné procesy. Nedávná identifikace MECP2 mutací u pacientů s těmito a dalšími typy mentální retardace tuto teorii potvrdila a umožnila tak rozšířit základní i aplikovaný výzkum MECP2 genu a jeho produktu na širší spektrum onemocnění. V předkládaném projektu bude studováno zastoupení MECP2 mutací v jednotlivých typech MECP2 onemocnění a dále bude pomocí korelace genotypu funkčních polymorfismů v kandidátních modulačních genech se závažností fenotypu sledován vliv dalších genetických faktorů na základní fenotyp.; Mutations in the MECP2 gene are mostly identified in patients with Rett syndrome, a severe pervasive developmental disorder and one of a few neurodevelopmental disorders with a known genetic cause. The clinical features of Rett syndrome overlap with autism and Angelman syndrome and therefore it has been suggested that they may share common pathological pathways. Recent identification of MECP2 mutations in patients with autism, Angelman syndrome and other types of mental retardation supports this theory. It also allows to extend the basic and applied research of the MECP2 gene and its product to wider spectrum of disorders. In this project we will study the frequency and type of MECP2 mutations in MECP2 disorders and correlate the severity of clinical phenotype with genotypes of functional polymorphisms in several candidate modifier genes.

• MeSH
• autistická porucha diagnóza   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• mentální retardace vázaná na chromozom X MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• prenatální diagnóza MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• Rettův syndrom diagnóza   genetika   MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The X-linked CDKL5 gene, which encodes cyclin-dependent kinase-like 5 protein, has been implicated in early-onset encephalopathy and atypical Rett syndrome with early-onset seizures. The CDKL5 protein is a kinase required for neuronal development and morphogenesis, but its precise functions are still largely unexplored. Individuals with CDKL5 mutations present with severe global developmental delay, intractable epilepsy, and Rett-like features. A clear genotype-phenotype correlation has not been established due to an insufficient number of reported cases. The aim of this study was to analyse the CDKL5 gene in Czech patients with early-onset seizures and Rett-like features. We performed mutation screening in a cohort of 83 individuals using high-resolution melting analysis, DNA sequencing and multiplex ligation- dependent probe amplification. Molecular analyses revealed heterozygous pathogenic mutations in three girls with severe intellectual disability and intractable epilepsy starting at the age of two months. All three identified mutations, c.637G>A, c.902_977+29del105, and c.1757_1758delCT, are novel, thus significantly extending the growing spectrum of known pathogenic CDKL5 sequence variants. Our results support the importance of genetic testing of the CDKL5 gene in patients with early-onset epileptic encephalopathy and Rett-like features with early-onset seizures. This is the first study referring to molecular defects of CDKL5 in Czech cases.

• MeSH
• epilepsie genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nemoci mozku genetika   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy genetika   MeSH
• Rettův syndrom genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Rett syndrome (RTT) is an X-linked neurodevelopmental disorder characterized by developmental regression with loss of motor, communication and social skills, onset of stereotypic hand movements and often seizures. RTT is primarily caused by de novo mutations in the methyl-CpG-binding protein 2 gene (MECP2). We established a high-resolution melting (HRM) technique for mutation scanning of the MECP2 gene and performed analyses in Czech patients with RTT, autism spectrum conditions and intellectual disability with Rett-like features. In the cases with confirmed MECP2 mutations, we determined X-chromosome inactivation (XCI), examined the relationships between genotype and clinical severity and evaluated the modifying influence of XCI. Our results demonstrate that HRM analysis is a reliable method for the detection of point mutations, small deletions and duplications in the MECP2 gene. We identified 29 pathogenic mutations in 75 girls, including four novel mutations: c.155_1189del1035;909_932inv;insC, c.573delC, c.857_858dupAA and c.1163_1200del38. Skewed XCI (ratio >75%) was found in 19.3% of the girls, but no gross divergence in clinical severity was observed. Our findings confirm a high mutation frequency in classic RTT (92%) and a correlation between the MECP2 mutation type and clinical severity. We also demonstrate limitations of XCI in explaining all of the phenotypic differences in RTT.

• MeSH
• alely MeSH
• dítě MeSH
• exony MeSH
• fenotyp * MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie * MeSH
• genotyp * MeSH
• inaktivace chromozomu X MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG genetika   MeSH
• Rettův syndrom diagnóza   genetika   MeSH
• techniky amplifikace nukleových kyselin MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

OBJECTIVES: Essential tremor (ET) is one of the most common neurological movement disorders. In more than half of the cases, ET is inherited in an autosomal dominant manner, but no causative ET gene has been identified. However, several candidate loci have been reported, including the ETM2 locus that was originally found in a large American family of Czech descent. METHODS: To ascertain the association with ETM2, we performed a genetic analysis of three polymorphic loci, etm1231, etm1234, and etm1240, located within the ETM2 candidate region in 61 Czech patients with a family history of ET and 68 healthy controls. RESULTS: The allele frequencies were not significantly different between the patients and the controls, and we did not observe any haplotype specifically associated with ET. CONCLUSIONS: This is the first report on the genetics of familial essential tremor in Czech patients. Our findings provide further evidence of genetic heterogeneity for ET.

• MeSH
• alely MeSH
• esenciální tremor genetika   MeSH
• frekvence genu MeSH
• genetická heterogenita MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genetické lokusy MeSH
• genotyp MeSH
• haplotypy MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mikrosatelitní repetice MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder mainly caused by de novo mutations in the MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) gene. There is considerable variation in the severity of clinical features among Rett syndrome patients, even among patients with the same MECP2 mutation. In addition to X-chromosome inactivation pattern, the genetic background of the affected individual might also have a role in determining the severity of the disorder. We suggest that APOE is one of the genetic modulating factors. We analyzed clinical phenotypes of 46 patients with Rett syndrome, with confirmed MECP2 mutation. We discovered that among epsilon4 carriers, some clinical features were more severe, and the developmental regression occurred 4 months earlier on average than in those without the epsilon4 allele. Earlier onset of regression suggests a possible trend; however, it did not achieve distinctive statistical significance. Nevertheless, the epsilon4 allele of APOE may serve as a candidate modulation factor for the Rett syndrome phenotype.

• MeSH
• alely MeSH
• apolipoprotein E4 genetika   MeSH
• fenotyp MeSH
• heterozygot MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG genetika   MeSH
• Rettův syndrom genetika   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Rettův syndrom (RTT) je vážné X-vázané neurologické onemocnění, postihující především dívky. Patří mezi poruchy autistického spektra a je charakterizován zejména regresem psychomotorického vývoje, ztrátou řeči, mikrocefalií, stereotypními pohyby rukou a záchvaty. Většina případů RTT je způsobena de novo mutacemi v genu pro metyl-CpG-vazebný protein 2 (MECP2) a jen velmi ojediněle se jedná o familiární výskyt. Produkt tohoto genu, MeCP2 protein, sehrává důležitou roli v chromatinové remodelaci, regulaci genové exprese a také se účastní modulace RNA sestřihu. Některé případy atypického RTT mohou být způsobeny mutacemi v dalších genech, např. CDKL5, FOXG1 nebo NTNG1. Tento přehledový článek uvádí souhrn současných poznatků o Rettovu syndromu, klinickém obrazu pacientů v jednotlivých stadiích, molekulární podstatě, diagnostických kritériích, terapeutických přístupech a o možnostech DNA diagnostiky.

Rett syndrome (RTT) is a severe X-linked neurodevelopmental disorder affecting almost exclusively girls. It belongs to the family of autistic spectrum disorders, and it is characterized by psychomotor regression, loss of acquired speech, microcephaly, repetitive stereotypic hand movements, and seizures. Most of RTT cases are caused by de novo mutations in the gene for the methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2), and familial cases are extremely rare. The MECP2 gene product plays an important role in chromatin remodeling, regulation of gene expression and is also involved in RNA splicing. Some atypical RTT cases are caused by mutations in other genes, such as CDKL5, FOXG1 or NTNG1. In this paper we give an overview of RTT, its clinical aspects, molecular basis, diagnostic criteria, medical management and DNA diagnosis.

• MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   využití   MeSH
• farmakoterapie metody   využití   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetická heterogenita MeSH
• geny vázané na chromozom X genetika   MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• místa sestřihu RNA genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• neurologické manifestace MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• polymerázová řetězová reakce využití   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protein - isoformy genetika   izolace a purifikace   MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG izolace a purifikace   MeSH
• Rettův syndrom diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• delece genu MeSH
• kodon genetika   MeSH
• lidé MeSH
• posunová mutace MeSH
• protein 2 vázající methyl-CpG genetika   MeSH
• Rettův syndrom genetika   MeSH
• terminační kodon MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH