Príznaky postihnutia nervového systému sú veľmi často spojené s geneticky podmienenými chorobami. Dedičné metabolické poruchy alebo vrodené poruchy metabolizmu predstavujú heterogénnu skupinu, pričom je už opísaných viac ako 1000 chorobných jednotiek. Patria medzi zriedkavé choroby a časť z nich sa manifestuje aj neurologickou symptomatológiou - neurometabolické ochorenia. Rozšírenie škály DNA vyšetrovacích metód umožňuje spoľahlivú diagnostiku mnohých ochorení. Vzhľadom na početnosť neurometabolických porúch možno v limitovanom rozsahu publikácie prezentovať iba časť vybraných poznatkov, pričom preferenčne sú uvedené tie, ktoré sa manifestujú v dospelom veku a sú terapeuticky dobre ovplyvniteľné. Cieľom práce je poskytnúť stručný prehľad. Získané informácie sú cenné aj pre genetickú konzultáciu postihnutých rodín.
The symptoms of the nervous system are very often associated with genetic diseases. Inborn errors of metabolism represent a heterogeneous group with more than 1000 disorders. These are rare disorders and some of them are also manifested by neurological symptomatology - called as neurometabolic diseases. Genetic diagnostics is based on variety of DNA techniques and enables reliable diagnosis of many diseases. Due to the wide range of inborn errors of metabolism only a selected part is presented. We focus on disorders which are manifesting in adulthood and can be positively influenced by causal therapeutic approach. The aim of the work is to provide a brief overview. The information obtained is also valuable for genetic counselling in affected families.
- MeSH
- adrenoleukodystrofie diagnóza genetika MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- genetické testování metody MeSH
- kazuistiky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metabolické nemoci mozku diagnóza genetika klasifikace MeSH
- nemoc z nedostatku ornithinkarbamoyltransferázy diagnóza genetika MeSH
- neurologické manifestace * MeSH
- novorozenecký screening metody MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * diagnóza genetika klasifikace MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Predicting and quantifying phenotypic consequences of genetic variants in rare disorders is a major challenge, particularly pertinent for 'actionable' genes such as thyroid hormone transporter MCT8 (encoded by the X-linked SLC16A2 gene), where loss-of-function (LoF) variants cause a rare neurodevelopmental and (treatable) metabolic disorder in males. The combination of deep phenotyping data with functional and computational tests and with outcomes in population cohorts, enabled us to: (i) identify the genetic aetiology of divergent clinical phenotypes of MCT8 deficiency with genotype-phenotype relationships present across survival and 24 out of 32 disease features; (ii) demonstrate a mild phenocopy in ~400,000 individuals with common genetic variants in MCT8; (iii) assess therapeutic effectiveness, which did not differ among LoF-categories; (iv) advance structural insights in normal and mutated MCT8 by delineating seven critical functional domains; (v) create a pathogenicity-severity MCT8 variant classifier that accurately predicted pathogenicity (AUC:0.91) and severity (AUC:0.86) for 8151 variants. Our information-dense mapping provides a generalizable approach to advance multiple dimensions of rare genetic disorders.
- MeSH
- deep learning * MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp * MeSH
- genetická variace MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- genomika metody MeSH
- hormony štítné žlázy metabolismus genetika MeSH
- lidé MeSH
- mentální retardace vázaná na chromozom X genetika metabolismus MeSH
- mladiství MeSH
- mutace ztráty funkce MeSH
- předškolní dítě MeSH
- přenašeče monokarboxylových kyselin * genetika metabolismus MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- svalová atrofie genetika metabolismus patologie MeSH
- svalová hypotonie genetika metabolismus MeSH
- symportéry * genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Fragile X syndrome (FXS) is a neurodevelopmental disorder oftentimes associated with abnormal social behaviors and altered sensory responsiveness. It is hypothesized that the inappropriate filtering of sensory stimuli, including olfaction, can lead to aberrant social behavior in FXS. However, previous studies investigating olfaction in animal models of FXS have shown inconsistent results. Here, we found that Fmr1 knock-out (KO) mice, a mouse model of FXS, showed increased sniffing duration for non-social odors during their first exposure. Additionally, while wild-type (WT) males demonstrated differences in behavioral patterns between non-social odors while Fmr1 KO males did not show such distinction. We also showed that Fmr1 KO males spent significantly less time sniffing female urine odor compared to WT males. Moreover, we found an increased volume of the olfactory bulb in Fmr1 KO males. Overall, our findings suggest that the Fmr1 KO mice demonstrate atypical olfactory behaviors as well as structural changes in the olfactory bulb.
- MeSH
- bulbus olfactorius * metabolismus MeSH
- chování zvířat MeSH
- čich * fyziologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši knockoutované * MeSH
- myši MeSH
- odoranty * MeSH
- protein FMRP * genetika metabolismus MeSH
- syndrom fragilního X * patofyziologie genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) lipidů představují heterogenní skupinu více než 210 různých poruch syntézy, transportu či odbourávání lipoproteinů, mastných kyselin (MK), glycerolu, ketolátek, cholesterolu a komplexních lipidů. Materiál a metody: Diagnostika je závislá na klinickém podezření a indikaci biochemických, metabolických a molekulárních vyšetření, pouze šest poruch β-oxidace MK (FAOD) je součástí laboratorního novorozeneckého screeningu. Výsledky: Klinické projevy DPM lipidů jsou heterogenní a u řady poruch se mohou překrývat. Nejčastější je fami- liární autozomálně dominantní hypercholesterolemie (HeFH) s výskytem 1 : 250. Včasná diagnostika a léčba u dětí s HeFH je nezbytná pro vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. Některé DPM lipidů se mohou projevit již embryonálně vrozenými vývojovými vadami, například mikrocefalie, syndaktylie a hypospadie u dětí se Smithovým–Lemliho–Opitzovým syndromem a endogenní poruchou syntézy cholesterolu či kraniofaciální dysmorfie a extrémní hypotonie u dětí se Zellwegerovým syndromem a poruchou peroxisomální biogeneze. Poruchy β-oxidace MK se projevují především v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutními atakami hypoketotických hypoglykemií, hepatomegalií, hepatopatií a kardiomyopatií nebo až později myopatií s epizodickými rhabdomyolýzami při hladovění, infektu nebo vyšší fyzické námaze. Poruchy peroxisomální oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem se projeví leukodystrofií nebo myeloneuropatií a adrenální insuficiencí. Poruchy metabolismu lipoproteinů se závažnou hypertriacylglycerolemií s poruchou lipoproteinové lipázy (LPL) se mohou projevit akutní pankreatitidou. Poruchy lysosomálního metabolismu esterů cholesterolu a lipidů v komplexních molekulách (sfingolipidózy) způsobují s výjimkou Fabryho nemoci hepatosplenomegalii, hepatopatii a dyslipidemii. Závažnou klinickou problematikou u Gaucherovy nemoci je obrovská splenomegalie s trombocytopenií, u Niemannovy–Pickovy nemoci typu A, B intersticiální plicní postižení a neuropatie a u typu C porucha vertikálního pohledu a neuropsychiatrická symptomatologie. Fabryho nemoc se v dětství manifestuje angiokeratomy a akroparesteziemi. Závěr: Včasná diagnostika je nezbytná pro úspěšnou léčbu, která zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku, vyšší pohybovou aktivitu a farmakoterapii u dětí s HeFH či frekventní výživu s přidáním nevařených škrobů u dětí s FAOD. Suplementace MCT oleji se používá u dětí s poruchou β-oxidace MK s dlouhým řetězcem a cholesterolu u poruch biosyntézy cholesterolu. U dětí se sfingolipidózami nebo poruchou metabolismu esterů cholesterolu se podává enzymová substituční terapie či substrát redukční terapie. Transplantace hematopoietických kmenových buněk je indikovaná u chlapců s rizikem rozvoje cerebrální formy X-vázané adrenoleukodystrofie.
Introduction: Inherited disorders of lipid metabolism (IMD) represent a heterogeneous group of >210 different disorders of synthesis, transport or degradation of lipoproteins, fatty acids (FA), glycerol, ketone body, cholesterol, and complex lipids. Material and methods: Diagnosis depends on clinical suspicion and indication of biochemical, metabolic, and molecular investigations, only six disorders of fatty acid oxidation deficiencies (FAOD) are part of the laboratory neonatal screening in the Czech Republic. Results: Clinical manifestations of IMD of lipid metabolism are heterogeneous and may overlap in many disorders. The most common is familial autosomal dominant hypercholesterolemia (HeFH) with an incidence of 1:250. Early diagnosis and treatment in children with HeFH is essential because of the high risk for development of atherosclerosis. Disorders of lipoprotein metabolism with severe hypertriacylglycerolaemia may manifest with acute life-threatening pancreatitis, especially in lipoprotein lipase deficiency. Some IMD of lipid metabolism may manifest in embryonic period resulting in developmental defects as microcephaly, syndactyly, and hypospadia in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome or craniofacial dysmorphia and extreme hypotonia in children with Zellweger syndrome. Children with FAOD usually manifest in neonatal period or infancy by acute attacks of hypoketotic hypoglycaemia, hepatomegaly, hepatopathy and cardiomyopathy or later by myopathy with episodic rhabdomyolysis during prolong fasting, infection or increased physical exertion. Disorders of peroxisomal oxidation of very long-chain FA manifest as leukodystrophy or neuromyelopathy and adrenal insufficiency. Disorders of lysosomal metabolism of cholesterol esters and lipids in complex molecules (sphingolipidoses) cause hepatosplenomegaly, hepatopathy and dyslipidaemia, except for Fabry disease. Main clinical problems in Gaucher disease are splenomegaly, tromobocytopenia, and bone disease, in Niemann-Pick disease types A and B interstitial lung involvement and neuropathy, and in type C vertical supranuclear gaze palsy and neuropsychiatric symptomatology. Fabry disease manifests in childhood with angiokeratomas and acroparesthesia. Conclusion: Early diagnosis is essential for successful treatment. It involves change of lifestyle and low-fat diet in children with HeFH and LPL deficiency, frequent feeding supplemented with uncooked starches in FAOD, MCT oil supplementation in very long-chain FAOD and cholesterol supplementation in cholesterol synthesis disorders. Enzyme replacement therapy or substrate reduction therapy are used children with sphingolipidosis and impaired cholesterol ester metabolism. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in males at risk of the cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy.
- MeSH
- 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenasa mastných kyselin s dlouhým řetězcem MeSH
- adrenoleukodystrofie diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- lipoproteiny metabolismus MeSH
- peroxizomální poruchy klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- poruchy metabolismu lipidů * klasifikace patofyziologie terapie vrozené MeSH
- sfingolipidy MeSH
- Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom * ošetřování MeSH
- lidé MeSH
- odlehčovací služba MeSH
- postižené děti MeSH
- sociální práce MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Patogenní varianty v genu ABCD1 jsou genetickou příčinou X‐vázané adrenoleukodystrofie (X‐ALD). X‐ALD se může manifestovat jako závažná letální adrenoleukodystrofie (ALD), mírnější adrenomyeloneuropatie (AMN) nebo adrenální insuficience (Addisonova nemoc), ale může se klinicky projevit jen jako mírná spastická paraparéza, zejména u žen přenašeček. Během několika let genetické diagnostiky dědičných spastických paraparéz (HSP) byly diagnostikovány čtyři české rodiny s patogenní variantou v genu ABCD1, kdy byl některý ze členů rodiny odeslán k vyšetření genů spojovaných s hereditární spastickou paraparézou, která byla jediným klinickým projevem nemoci, někdy dokonce u více členů rodiny. Až na základě genetické diagnostiky a po nalezení kauzální patogenní varianty v genu ABCD1 bylo možné zpětně správně stanovit diagnózu některých příslušníků rodin, neboť byli vedeni (případně i zemřeli) s diagnózou roztroušená skleróza, nemoci motoneuronu aj. Znalost kauzální patogenní varianty je velmi důležitá a na jejím základě lze pak v rodině stanovit riziko zejména pro mužské jedince, protože u nich vzhledem k X-vázané dědičnosti hrozí závažný až fatální průběh onemocnění. X‐vázaná dědičnost v rodině, mírnější klinické projevy v podobě spastické paraparézy u žen a projevy ALD, AMN nebo adrenální insuficience (Addisonova nemoc) u mužů v rodině mohou být dobrým vodítkem při podezření na tuto diagnózu. Počet takových rodin může být v ČR mnohem vyšší. Jedním z klinických projevů a biochemickým ukazatelem onemocnění jsou vysoké hladiny mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA) v krevním séru, které jsou jednoduše diagnostikovatelné. Pro genetické potvrzení diagnózy jsou k dispozici klasické i nové metody genomiky.
Pathogenic variants in the ABCD1 gene are the genetic cause of X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD). X-ALD can manifest as severe fatal adrenoleukodystrophy (ALD), milder adrenomyeloneuropathy (AMN), or adrenal insufficiency (Addison's disease), but it can present clinically only as mild spastic paraparesis, particularly in female carriers. During several years of genetically diagnosing hereditary spastic paraparesis (HSP), four Czech families were diagnosed with a pathogenic variant in the ABCD1 gene when one of the family members was referred for testing of genes associated with hereditary spastic paraparesis that was the only clinical manifestation of the disease, sometimes even in several family members. Only on the basis of genetic diagnosis and after identification of the causative pathogenic variant in the ABCD1 gene, it was possible to retrospectively determine the correct diagnosis of some family members, as they had been diagnosed (or died) with multiple sclerosis, motor neurone disease, and others. The knowledge of the causative pathogenic variant is very important and it is on its basis that the risk can be determined in the family, particularly for male individuals because they are at risk of severe to fatal course of the disease due to X-linked inheritance. X-linked inheritance in the family, milder clinical manifestations in the form of spastic paraparesis in women, and manifestations of ALD, AMN, or adrenal insufficiency (Addison's disease) in male family members can all be good clues to lead one to suspect this diagnosis. The number of such families may be much higher in the Czech Republic. One of the clinical manifestations and biochemical markers of the disease are high levels of very long-chain fatty acids (VLCFA) in the blood serum which are easy to diagnose. Classic as well as novel methods of genomics are available for genetic confirmation of the diagnosis.
- MeSH
- adrenoleukodystrofie * diagnostické zobrazování klasifikace patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mastné kyseliny analýza MeSH
- spastická paraparéza * diagnóza etiologie genetika MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Fragile X syndrome (FXS) is an inherited form of intellectual disability caused by the loss of the mRNA-binding fragile X mental retardation protein (FMRP). FXS is characterized by neuronal hyperexcitability and behavioral defects, however the mechanisms underlying these critical dysfunctions remain unclear. Here, using male Fmr1 knockout mouse model of FXS, we identify abnormal extracellular potassium homeostasis, along with impaired potassium channel Kir4.1 expression and function in astrocytes. Further, we reveal that Kir4.1 mRNA is a binding target of FMRP. Finally, we show that the deficit in astroglial Kir4.1 underlies neuronal hyperexcitability and several behavioral defects in Fmr1 knockout mice. Viral delivery of Kir4.1 channels specifically to hippocampal astrocytes from Fmr1 knockout mice indeed rescues normal astrocyte potassium uptake, neuronal excitability, and cognitive and social performance. Our findings uncover an important role for astrocyte dysfunction in the pathophysiology of FXS, and identify Kir4.1 channel as a potential therapeutic target for FXS.
- MeSH
- astrocyty * metabolismus MeSH
- chování zvířat MeSH
- draslík metabolismus MeSH
- draslíkové kanály dovnitř usměrňující * metabolismus genetika MeSH
- hipokampus metabolismus MeSH
- messenger RNA metabolismus genetika MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- neurony * metabolismus fyziologie MeSH
- protein FMRP * metabolismus genetika MeSH
- syndrom fragilního X * metabolismus genetika patofyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Cannabidiol (CBD), a non-psychotomimetic constituent of Cannabis sativa, has been recently approved for epileptic syndromes often associated with Autism spectrum disorder (ASD). However, the putative efficacy and mechanism of action of CBD in patients suffering from ASD and related comorbidities remain debated, especially because of the complex pharmacology of CBD. We used pharmacological, immunohistochemical and biochemical approaches to investigate the effects and mechanisms of action of CBD in the recently validated Fmr1-Δexon 8 rat model of ASD, that is also a model of Fragile X Syndrome (FXS), the leading monogenic cause of autism. CBD rescued the cognitive deficits displayed by juvenile Fmr1-Δexon 8 animals, without inducing tolerance after repeated administration. Blockade of CA1 hippocampal GPR55 receptors prevented the beneficial effect of both CBD and the fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor URB597 in the short-term recognition memory deficits displayed by Fmr1-Δexon 8 rats. Thus, CBD may exert its beneficial effects through CA1 hippocampal GPR55 receptors. Docking analysis further confirmed that the mechanism of action of CBD might involve competition for brain fatty acid binding proteins (FABPs) that deliver anandamide and related bioactive lipids to their catabolic enzyme FAAH. These findings demonstrate that CBD reduced cognitive deficits in a rat model of FXS and provide initial mechanistic insights into its therapeutic potential in neurodevelopmental disorders.
- MeSH
- hipokampální oblast CA1 účinky léků metabolismus MeSH
- hipokampus * účinky léků metabolismus MeSH
- kanabidiol * farmakologie terapeutické užití MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- modely nemocí na zvířatech * MeSH
- paměť účinky léků MeSH
- protein FMRP metabolismus genetika MeSH
- receptory kanabinoidní * metabolismus MeSH
- receptory spřažené s G-proteiny metabolismus MeSH
- rozpoznávání (psychologie) * účinky léků MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- syndrom fragilního X * farmakoterapie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- abnormality ústního a čelistního systému diagnóza terapie MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
