INTRODUCTION: The MET inhibitor tepotinib demonstrated durable clinical activity in patients with advanced MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC. We report detailed analyses of adverse events of clinical interest (AECIs) in VISION, including edema, a class effect of MET inhibitors. PATIENTS AND METHODS: Incidence, management, and time to first onset/resolution were analyzed for all-cause AECIs, according to composite categories (edema, hypoalbuminemia, creatinine increase, and ALT/AST increase) or individual preferred terms (pleural effusion, nausea, diarrhea, and vomiting), for patients with METex14 skipping NSCLC in the phase II VISION trial. RESULTS: Of 255 patients analyzed (median age: 72 years), edema, the most common AECI, was reported in 69.8% (grade 3, 9.4%; grade 4, 0%). Median time to first edema onset was 7.9 weeks (range: 0.1-58.3). Edema was manageable with supportive measures, dose reduction (18.8%), and/or treatment interruption (23.1%), and rarely prompted discontinuation (4.3%). Other AECIs were also manageable and predominantly mild/moderate: hypoalbuminemia, 23.9% (grade 3, 5.5%); pleural effusion, 13.3% (grade ≥ 3, 5.1%); creatinine increase, 25.9% (grade 3, 0.4%); nausea, 26.7% (grade 3, 0.8%), diarrhea, 26.3% (grade 3, 0.4%), vomiting 12.9% (grade 3, 1.2%), and ALT/AST increase, 12.2% (grade ≥ 3, 3.1%). GI AEs typically occurred early and resolved in the first weeks. CONCLUSION: Tepotinib was well tolerated in the largest trial of a MET inhibitor in METex14 skipping NSCLC. The most frequent AEs were largely mild/moderate and manageable with supportive measures and/or dose reduction/interruption, and caused few withdrawals in this elderly population.

• MeSH
• edém chemicky indukované   farmakoterapie   MeSH
• exony genetika   MeSH
• hypoalbuminemie farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas * škodlivé účinky   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• kreatinin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• nauzea chemicky indukované   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperidiny škodlivé účinky   MeSH
• pleurální výpotek MeSH
• průjem MeSH
• pyridaziny škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidiny škodlivé účinky   MeSH
• senioři MeSH
• zvracení chemicky indukované   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

PURPOSE OF REVIEW: The objective of this review is to discuss the strength and limitations of tissue and liquid biopsy and functional imaging to capture spatial and temporal tumor heterogeneity either alone or as part of a diagnostic framework in non-small cell lung cancer (NSCLC). RECENT FINDINGS: NSCLC displays genetic and phenotypic heterogeneity - a detailed knowledge of which is crucial to personalize treatment. Tissue biopsy often lacks spatial and temporal resolution. Thus, NSCLC needs to be characterized by complementary diagnostic methods to resolve heterogeneity. Liquid biopsy offers detection of tumor biomarkers and for example, the classification and monitoring of EGFR mutations in NSCLC. It allows repeated sampling, and therefore, appears promising to address temporal aspects of tumor heterogeneity. Functional imaging methods and emerging image analytic tools, such as radiomics capture temporal and spatial heterogeneity. Further standardization of radiomics is required to allow introduction into clinical routine. SUMMARY: To augment the potential of precision therapy, improved diagnostic characterization of tumors is pivotal. We suggest a comprehensive diagnostic framework combining tissue and liquid biopsy and functional imaging to address the known aspects of spatial and temporal tumor heterogeneity on the example of NSCLC. We envision how this framework might be implemented in clinical practice.

• MeSH
• biopsie metody   MeSH
• genetická heterogenita MeSH
• individualizovaná medicína metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic diagnóza   genetika   patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Purpose Patients with extensive-stage disease small-cell lung cancer (SCLC) have poor survival outcomes despite first-line chemotherapy with etoposide and platinum. This randomized, double-blind phase III study evaluated the efficacy and safety of ipilimumab or placebo plus etoposide and platinum in patients with newly diagnosed extensive-stage disease SCLC. Patients and Methods Patients were randomly assigned at a ratio of one to one to receive chemotherapy with etoposide and platinum (cisplatin or carboplatin) plus ipilimumab 10 mg/kg or placebo every 3 weeks for a total of four doses each in a phased induction schedule (chemotherapy in cycles one to four; ipilimumab or placebo beginning in cycle three up to cycle six), followed by ipilimumab or placebo maintenance every 12 weeks. Primary end point was overall survival (OS) among patients receiving at least one dose of blinded study therapy. Results Of 1,132 patients randomly assigned, 954 received at least one dose of study therapy (chemotherapy plus ipilimumab, n = 478; chemotherapy plus placebo, n = 476). Median OS was 11.0 months for chemotherapy plus ipilimumab versus 10.9 months for chemotherapy plus placebo (hazard ratio, 0.94; 95% CI, 0.81 to 1.09; P = .3775). Median progression-free survival was 4.6 months for chemotherapy plus ipilimumab versus 4.4 months for chemotherapy plus placebo (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.75 to 0.97). Rates and severity of treatment-related adverse events were similar between arms, except for diarrhea, rash, and colitis, which were more frequent with chemotherapy plus ipilimumab. Rate of treatment-related discontinuation was higher with chemotherapy plus ipilimumab (18% v 2% with chemotherapy plus placebo). Five treatment-related deaths occurred with chemotherapy plus ipilimumab and two with chemotherapy plus placebo. Conclusion Addition of ipilimumab to chemotherapy did not prolong OS versus chemotherapy alone in patients with newly diagnosed extensive-stage disease SCLC. No new or unexpected adverse events were observed with chemotherapy plus ipilimumab. Several ongoing studies are evaluating ipilimumab in combination with programmed death-1 inhibitors in SCLC.

• MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dospělí MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• ipilimumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   patologie   MeSH
• neutropenie chemicky indukované   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• průjem chemicky indukované   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• časové faktory MeSH
• chinazoliny * aplikace a dávkování   MeSH
• cisplatina * aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• glutamáty * aplikace a dávkování   MeSH
• guanin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• nádory plic * enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * enzymologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Geografické názvy
• Asie MeSH
• Evropa MeSH

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   MeSH
• guanin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• pemetrexed MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• analýza podle původního léčebného záměru MeSH
• Asijci genetika   MeSH
• časové faktory MeSH
• chinazoliny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lineární modely MeSH
• logistické modely MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic etnologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic etnologie   farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• odds ratio MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• Geografické názvy
• Čína MeSH
• Korejská republika MeSH
• Thajsko MeSH

Cíl Již dříve byly publikovány výsledky studie IPASS (Iressa Pan-Asia Study), která porovnávala gefi - tinib a karboplatinu/paclitaxel u dosud neléčených pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic, kteří nikdy nekouřili, nebo u bývalých lehkých kuřáků. Tento článek popisuje celkové přežití (overall survival, OS) a účinnost v závislosti na statusu biomarkerů receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR). Pacienti a metody Celkem bylo randomizováno 1 217 pacientů. Jako biomarkery byly analyzovány mutace EGFR (pomocí amplifi kačního refrakčního mutačního systému; 437 hodnotitelných pacientů), počet kopií genu EGFR (fl uorescenční hybridizace in situ; 406 hodnotitelných pacientů) a exprese proteinu EGFR (imunohistochemické postupy; 365 hodnotitelných pacientů). Byla provedena analýza OS při 78% „zralosti“ údajů. K posouzení vlivu statusu biomarkerů podle náhodně přiřazených interakcí s léčením na přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) a OS byl použit Coxův model proporčních rizik. Výsledky OS (954 úmrtí) bylo podobné pro gefi tinib a karboplatinu/paclitaxel, bez zjištění významného rozdílu jak v rámci celé populace (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,90; 95% interval spolehlivosti [confi - dence interval, CI] 0,79–1,02; p = 0,109), tak u podskupiny s pozitivní mutací EGFR (HR 1,00; 95% CI 0,76–1,33; p = 0,990) nebo s negativitou mutace EGFR (HR 1,18; 95% CI 0,86–1,63; p = 0,309; hodnota p pro test interakce léčení × mutační status EGFR = 0,480). Vysoký podíl (64,3 %) pacientů s mutací EGFR, kteří byli náhodným způsobem zařazeni do skupiny léčené karboplatinou/paclitaxelem, byl následně léčen inhibitory tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitors, TKI) EGFR. PFS bylo při léčení gefi tinibem významně delší u pacientů, jejichž nádory se vyznačovaly jak vysokým počtem kopií genu EGFR, tak (pozitivní) mutací EGFR (HR 0,48; 95% CI 0,34–0,67), ale významně kratší, pokud vysoký počet kopií genu EGFR nedoprovázela mutace EGFR (HR 3,85; 95% CI 2,09–7,09). Závěr Mutace EGFR jsou nejsilnějším předpovědním biomarkerem pro prodloužení PFS a odpověď nádoru při léčbě první linie gefi tinibem ve srovnání s karboplatinou/paclitaxelem. Předpovědní hodnota počtu kopií genu EGFR byla podmíněna současnou přítomností mutace EGFR (post hoc analýza). Rozdíly v účinnosti léčení ve smyslu ovlivnění PFS v podskupině s pozitivní mutací EGFR nebyly pozorovány pří hodnocení vlivu na OS. Výsledné OS bylo pravděpodobně zkresleno vlivem vysokého podílu pacientů, kteří přestoupili do skupiny alternativní léčby.

PURPOSE: The results of the Iressa Pan-Asia Study (IPASS), which compared gefitinib and carboplatin/paclitaxel in previously untreated never-smokers and light ex-smokers with advanced pulmonary adenocarcinoma were published previously. This report presents overall survival (OS) and efficacy according to epidermal growth factor receptor (EGFR) biomarker status. PATIENTS AND METHODS: In all, 1,217 patients were randomly assigned. Biomarkers analyzed were EGFR mutation (amplification mutation refractory system; 437 patients evaluable), EGFR gene copy number (fluorescent in situ hybridization; 406 patients evaluable), and EGFR protein expression (immunohistochemistry; 365 patients evaluable). OS analysis was performed at 78% maturity. A Cox proportional hazards model was used to assess biomarker status by randomly assigned treatment interactions for progression-free survival (PFS) and OS. RESULTS: OS (954 deaths) was similar for gefitinib and carboplatin/paclitaxel with no significant difference between treatments overall (hazard ratio [HR], 0.90; 95% CI, 0.79 to 1.02; P = .109) or in EGFR mutation-positive (HR, 1.00; 95% CI, 0.76 to 1.33; P = .990) or EGFR mutation-negative (HR, 1.18; 95% CI, 0.86 to 1.63; P = .309; treatment by EGFR mutation interaction P = .480) subgroups. A high proportion (64.3%) of EGFR mutation-positive patients randomly assigned to carboplatin/paclitaxel received subsequent EGFR tyrosine kinase inhibitors. PFS was significantly longer with gefitinib for patients whose tumors had both high EGFR gene copy number and EGFR mutation (HR, 0.48; 95% CI, 0.34 to 0.67) but significantly shorter when high EGFR gene copy number was not accompanied by EGFR mutation (HR, 3.85; 95% CI, 2.09 to 7.09). CONCLUSION: EGFR mutations are the strongest predictive biomarker for PFS and tumor response to first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel. The predictive value of EGFR gene copy number was driven by coexisting EGFR mutation (post hoc analysis). Treatment-related differences observed for PFS in the EGFR mutation-positive subgroup were not apparent for OS. OS results were likely confounded by the high proportion of patients crossing over to the alternative treatment.

• MeSH
• adenokarcinom farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• časové faktory MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory analýza   antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• genová dávka MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• imunohistochemie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• logistické modely MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery analýza   genetika   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   genetika   chemie   mortalita   patologie   MeSH
• odds ratio MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH
• webové vysílání MeSH
• Geografické názvy
• Asie MeSH