Pohyb léčiv v organismu a jejich koncentrace v cílovém místě jsou determinovány schopností látky přestupovat přes biologické membrány a bariéry. Přestup přes membrány zahrnuje řadu potenciálně zúčastněných mechanismů. Článek charakterizuje jednotlivé typy přestupu léčiv přes biologické membrány a bariéry a uvádí příklady léčiv, u kterých mají tyto transportní mechanismy klinický význam. Přehled shrnuje možný význam transportních mechanismů jak pro farmakokinetiku léčiv, tak pro jejich účinek a toxicitu.

The movement of drugs within the organism and their concentration in the target issue are determined by their ability to cross biological membranes and barriers. Movement across membranes may involve many different mechanisms. The article characterizes individual types of drug transport across biological membranes and barriers and offers examples of drugs in which these transport mechanisms are clinically relevant. Possible significance of transport mechanisms for both drug pharmacokinetics and effect/toxicity is also reviewed.

• Klíčová slova
• biologické bariéry,
• MeSH
• ABC transportéry MeSH
• aktivní transport fyziologie   MeSH
• biologický transport * fyziologie   MeSH
• buněčná membrána MeSH
• difuze MeSH
• endocytóza MeSH
• exocytóza MeSH
• farmakokinetika * MeSH
• léčivé přípravky MeSH
• lidé MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   MeSH
• SLC transportéry MeSH
• transportní vezikuly MeSH
• usnadněná difuze fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• biologický transport fyziologie   MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   MeSH
• transport proteinů fyziologie   MeSH

The very long (VL) poly-T variant at rs10524523 ("523") of the TOMM40 gene may hasten the onset of late-onset Alzheimer's disease (LOAD) and induce more profound cognitive impairment compared with the short (S) poly-T variant. We examined the influence of TOMM40 "523" polymorphism on spatial navigation and its brain structural correlates. Participants were apolipoprotein E (APOE) ε3/ε3 homozygotes with amnestic mild cognitive impairment (aMCI). The homozygotes were chosen because APOE ε3/ε3 variant is considered "neutral" with respect to LOAD risk. The participants were stratified according to poly-T length polymorphisms at "523" into homozygous for S (S/S; n = 16), homozygous for VL (VL/VL; n = 15) TOMM40 poly-T variant, and heterozygous (S/VL; n = 28) groups. Neuropsychological examination and testing in real-space human analog of the Morris Water Maze were administered. Both self-centered (egocentric) and world-centered (allocentric) spatial navigation was assessed. Brain magnetic resonance imaging scans were analyzed using FreeSurfer software. The S/S group, although similar to S/VL and VL/VL groups in demographic and neuropsychological profiles, performed better on allocentric navigation (p ≤ 0.004) and allocentric delayed recall (p ≤ 0.014), but not on egocentric navigation. Both S/VL and VL/VL groups had thinner right entorhinal cortex (p ≤ 0.043) than the S/S group, whereas only the VL/VL group had thinner left entorhinal cortex (p = 0.043) and left posterior cingulate cortex (p = 0.024) than the S/S group. In conclusion, TOMM40 "523" VL variants are related to impairment in allocentric spatial navigation and reduced cortical thickness of specific brain regions among aMCI individuals with (LOAD neutral) APOE ε3/ε3 genotype. This may reflect a specific role of TOMM40 "523" in the pathogenesis of LOAD.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc genetika   patologie   psychologie   MeSH
• apolipoprotein E3 genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• homozygot MeSH
• kognitivní dysfunkce genetika   patologie   psychologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• membránové transportní proteiny genetika   fyziologie   MeSH
• mozková kůra patologie   MeSH
• neuropsychologické testy MeSH
• polymorfismus genetický * MeSH
• prostorová navigace fyziologie   MeSH
• riziko MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Membrane proteins are synthesized and folded in the endoplasmic reticulum (ER), and continue their path to their site of residence along the secretory pathway. The COPII system has been identified as a key player for selecting and directing the fate of membrane and secretory cargo proteins. Selection of cargo proteins within the COPII vesicles is achieved by cargo receptors. The cornichon cargo receptor belongs to a conserved protein family found in eukaryotes that has been demonstrated to participate in the selection of integral membrane proteins as cargo for their correct targeting. Here it is demonstrated at the cellular level that rice cornichon OsCNIH1 interacts with OsHKT1;3 and, in yeast cells, enables the expression of the sodium transporter to the Golgi apparatus. Physical and functional HKT-cornichon interactions are confirmed by the mating-based split ubiquitin system, bimolecular fluorescence complementation, and Xenopus oocyte and yeast expression systems. The interaction between the two proteins occurs in the ER of plant cells and their co-expression in oocytes leads to the sequestration of the transporter in the ER. In the yeast cornichon mutant erv14, OsHKT1;3 is mistargeted, preventing the toxic effects of sodium transport in the cell observed in wild-type cells or in the erv14 mutant that co-expressed OsHKT1;3 with either OsCNIH1 or Erv14p. Identification and characterization of rice cornichon as a possible cargo receptor opens up the opportunity to improve our knowledge on membrane protein targeting in plant cells.

• MeSH
• biologický transport MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• Golgiho aparát metabolismus   MeSH
• mapování interakce mezi proteiny MeSH
• membránové transportní proteiny genetika   metabolismus   fyziologie   MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• proteiny přenášející kationty genetika   metabolismus   MeSH
• rostlinné proteiny genetika   metabolismus   fyziologie   MeSH
• rýže (rod) genetika   metabolismus   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• sekvenční analýza proteinů MeSH
• sekvenční seřazení MeSH
• sodík metabolismus   MeSH
• Xenopus MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

V předcházejících číslech tohoto časopisu bylo probráno působení farmak na úrovni receptorů nebo enzymů. Tento článek je zaměřen na působení farmak na dalších dvou důležitých místech, a to na iontových kanálech a transportních bílkovinách (transportérech, přenašečích). V této oblasti je mnoho nových poznatků rozptýlených v mnoha časopisech, které dosud nebyly souborně, přehledně a srozumitelně publikovány z hlediska klinika. Článek o to usiluje. Probírá úlohu iontových kanálů a transportérů typu ABC nebo SLC v terapeutických účincích mnoha klinicky významných farmak (např. blokátorů vápníkových kanálů, lokálních anestetik, antiepileptik, digoxinu, inhibitorů protonové pumpy, antidepresiv, některých antidiabetik aj.).

In recent issues of this journal, two review articles were published focused on drug effects on receptors and enzymes. This article is focused on the effects of drugs on two other important sites, on ion channels and ion and molecule transporters. A plethora of new findings on this topic have been published and distributed in many journals. An article reviewing these findings comprehensively, but concisely and clearly in a way convenient for a busy clinician is lacking. The present paper attempts to provide such a review. It reviews the role of ion channels and ABC and SLC transporters in the therapeutic effects of many important drugs (e.g. calcium channel blockers, local anaesthetics, anticonvulsants, digoxin, proton pump inhibitors, antidepressants, some antidiabetics).

• MeSH
• ABC transportéry farmakologie   fyziologie   účinky léků   MeSH
• aktivní transport fyziologie   účinky léků   MeSH
• iontové kanály * účinky léků   MeSH
• iontové pumpy farmakologie   fyziologie   účinky léků   MeSH
• iontový transport fyziologie   účinky léků   MeSH
• membránové transportní proteiny * farmakologie   fyziologie   účinky léků   MeSH
• sodíkové kanálky řízené napětím farmakologie   fyziologie   účinky léků   MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Efluxní pumpy, které jsou schopny odčerpávat z bakteriální buňky aktivně antibiotika, můžeme jmenovat jako jeden z možných mechanizmů vzniku antimikrobiální rezistence. Mezi nejvýznamnější skupinu efluxních pump, schopných vyplavovat i více typů antibiotik, řadíme RND (resistance - nodulation - division) pumpy. Jedná se o tři na sebe navazující proteiny, procházející napříč buněčnou stěnou bakterie, umožňující vypuzení látky přímo ven z bakteriální buňky. Nejvíce prostudovanými jsou efluxní pumpy AcrAB-TolC u Escherichia coli a MexAB-OprM u Pseudomonas aeruginosa. Efluxní pumpy jsou schopny odčerpávat i jiné než antibakteriální látky, např. dezinfekční prostředky, čímž snižují jejich účinek. Jednou z možností, jak efluxní pumpy inaktivovat, je použiti tzv. inhibitorů efluxních pump (efflux pump inhibitor = EPI). Mezi potenciální inhibitory testované in vitro můžeme řadit např. phenylalanyl arginyl β-naphtylamide (PAβN), carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone (CCCP) nebo látky z řad fenothiazinů.

Efflux pumps capable of actively draining antibiotic agents from bacterial cells may be considered one of potential mechanisms of the development of antimicrobial resistance. The most important group of efflux pumps capable of removing several types of antibiotics include RND (resistance - nodulation - division) pumps. These are three proteins that cross the bacterial cell wall, allowing direct expulsion of the agent out from the bacterial cell. The most investigated efflux pumps are the AcrAB-TolC system in Escherichia coli and the MexAB-OprM system in Pseudomonas aeruginosa. Moreover, efflux pumps are able to export other than antibacterial agents such as disinfectants, thus decreasing their effectiveness. One potential approach to inactivation of an efflux pump is to use the so-called efflux pump inhibitors (EPIs). Potential inhibitors tested in vitro involve, for example, phenylalanyl-arginyl-β-naphthylamide (PAβN), carbonyl cyanide m-chlorophenylhydrazone (CCCP) or agents of the phenothiazine class.

• Klíčová slova
• inhibitory efluxních pump,
• MeSH
• aktivní transport fyziologie   účinky léků   MeSH
• antibakteriální látky * farmakologie   MeSH
• Bacteria účinky léků   MeSH
• bakteriální léková rezistence * fyziologie   MeSH
• bakteriální proteiny * antagonisté a inhibitory   fyziologie   metabolismus   MeSH
• beta-laktamasy farmakologie   MeSH
• buněčná membrána metabolismus   MeSH
• dezinficiencia farmakologie   MeSH
• fluorochinolony farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny * fyziologie   metabolismus   MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   MeSH
• proteiny vnější bakteriální membrány fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Nárůst prevalence metabolického syndromu, souhrnně označující rizika pro vznik chorob kardiovaskulárního systému, vedl k hlubšímu zkoumání jeho příčin i důsledků. Zvýšený zájem je věnován hlavním rizikovým faktorům, obesitě, dyslipidemii, hypertensi a diabetu mellitu II. typu. Zájem o významnou roli genetické predispozice přispěl k objevu membránového glykoproteinu CD36. Souvislost proteinu CD36 s metabolickým syndromem je podmíněna zvláště jeho zapojením do metabolismu sacharidů i lipidů. Mezi jeho rozličné funkce můžeme zařadit: úlohu jako transportéru mastných kyselin s dlouhým řetězcem, podíl na vzniku atherosklerosy a též roli v nespecifické imunitě. Pozornost je u proteinu CD36 věnována i regulační schopnosti v procesu angiogenese.

Increasing prevalence of metabolic syndrome, summarizing risks of cardiovascular disease development, gave rise to intense research of its impact, cause and effect. Increased demand is given for the main risk factors, obesity, dyslipidemia, hypertension and diabetes mellitus type II. The interest in significant role of genetic predisposition contributed to location of membrane glycoprotein CD36. Relation of protein CD36 to metabolic syndrome is conditioned especially with its involvement in saccharide and lipid metabolism. Among his various functions can be included: the role as long chain fatty acid transporter, atherosclerosis development and also the role in nonspecific immunity. Attention is paid to regulatory skills of CD36 in angiogenesis process.

• MeSH
• antigeny CD36 fyziologie   chemie   metabolismus   MeSH
• ateroskleróza patofyziologie   MeSH
• buněčná imunita fyziologie   MeSH
• látky modulující angiogenezi MeSH
• lidé MeSH
• malárie MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   MeSH
• metabolický syndrom patofyziologie   MeSH
• thrombospondin 1 fyziologie   MeSH
• transportní proteiny mastných kyselin fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Each of the three plasma membrane Ato proteins is involved in ammonium signalling and the development of yeast colonies. This suggests that although these proteins are homologous, they do not functionally substitute for each other, but may form a functional complex. Here, we present a detailed combined FRET, FLIM and photobleaching study, which enabled us to detect interactions between Ato proteins found in distinct compartments of yeast cells. We thus show that the proteins Ato1p and Ato2p interact and can form complexes when present in the plasma membrane. No interaction was detected between Ato1p and Ato3p or Ato2p and Ato3p. In addition, using specially prepared strains, we were able to detect an interaction between molecules of the same Ato protein, namely Ato1p-Ato1p and Ato3p-Ato3p, but not Ato2p-Ato2p.

• MeSH
• biologické modely MeSH
• buněčná membrána metabolismus   MeSH
• fluorescenční spektrometrie metody   MeSH
• FRAP MeSH
• mapování interakce mezi proteiny MeSH
• membránové proteiny metabolismus   fyziologie   MeSH
• membránové transportní proteiny metabolismus   fyziologie   MeSH
• regulace genové exprese u hub MeSH
• rezonanční přenos fluorescenční energie metody   MeSH
• Saccharomyces cerevisiae - proteiny metabolismus   fyziologie   MeSH
• Saccharomyces cerevisiae chemie   metabolismus   MeSH
• signální transdukce MeSH
• subcelulární frakce metabolismus   MeSH
• zelené fluorescenční proteiny metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Intestinal absorption and biliary excretion of cholesterol represent two major pathways by which the body regulates cholesterol homeostasis. Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) is a polytopic transmembrane protein containing a sterol-sensing domain of unknown function. In 2004, NPC1L1 was identified to be essential for intestinal cholesterol absorption, a process that is sensitive to a cholesterol absorption inhibitor ezetimibe. This review summarizes recent studies on NPC1L1 function and proposes a model for NPC1L1-dependent cholesterol uptake. RECENT FINDINGS: Cell culture experiments have shown that NPC1L1 mediates cellular uptake of various sterols but seems to have lower affinity to plant sterols than cholesterol. Transgenic animal studies have demonstrated that hepatic NPC1L1 has the potential to regulate biliary cholesterol excretion. Cholesterol and many transcriptional factors appear to regulate NPC1L1 gene expression. NPC1L1 protein is enriched in the apical membrane of polarized cells and its intracellular itineraries are clearly regulated by cholesterol availability. Evidence suggests cholesterol-regulated clathrin-mediated endocytosis is likely the cellular basis for NPC1L1-dependent cholesterol uptake, which may reconcile disagreement regarding NPC1L1 subcellular localization. SUMMARY: NPC1L1 may have evolved at two sites (apical membrane of enterocytes and canalicular membrane of hepatocytes) to mediate cholesterol uptake through a clathrin-mediated endocytic process, protecting the body against fecal and biliary loss of cholesterol.

• MeSH
• cholesterol sekrece   MeSH
• intestinální absorpce MeSH
• játra metabolismus   MeSH
• konformace proteinů MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny fyziologie   genetika   chemie   MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   genetika   chemie   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• subcelulární frakce metabolismus   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• žlučové ústrojí sekrece   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• membránové transportní proteiny fyziologie   klasifikace   MeSH
• meziobratlová ploténka metabolismus   patologie   MeSH
• osteoartróza epidemiologie   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• polarizační mikroskopie MeSH
• polymyalgia rheumatica diagnóza   patofyziologie   MeSH
• pyrofosforečnan vápenatý metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• synoviální tekutina chemie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH