BACKGROUND: Promotion of myelin repair in the context of demyelinating diseases such as multiple sclerosis (MS) still represents a clinical unmet need, given that this disease is not only characterized by autoimmune activities but also by impaired regeneration processes. Hence, this relates to replacement of lost oligodendrocytes and myelin sheaths-the primary targets of autoimmune attacks. Endogenous remyelination is mainly mediated via activation and differentiation of resident oligodendroglial precursor cells (OPCs), whereas its efficiency remains limited and declines with disease progression and aging. Teriflunomide has been approved as a first-line treatment for relapsing remitting MS. Beyond its role in acting via inhibition of de novo pyrimidine synthesis leading to a cytostatic effect on proliferating lymphocyte subsets, this study aims to uncover its potential to foster myelin repair. METHODS: Within the cuprizone mediated de-/remyelination model teriflunomide dependent effects on oligodendroglial homeostasis and maturation, related to cellular processes important for myelin repair were analyzed in vivo. Teriflunomide administration was performed either as pulse or continuously and markers specific for oligodendroglial maturation and mitochondrial integrity were examined by means of gene expression and immunohistochemical analyses. In addition, axon myelination was determined using electron microscopy. RESULTS: Both pulse and constant teriflunomide treatment efficiently boosted myelin repair activities in this model, leading to accelerated generation of oligodendrocytes and restoration of myelin sheaths. Moreover, teriflunomide restored mitochondrial integrity within oligodendroglial cells. CONCLUSIONS: The link between de novo pyrimidine synthesis inhibition, oligodendroglial rescue, and maintenance of mitochondrial homeostasis appears as a key for successful myelin repair and hence for protection of axons from degeneration.
Importance: To our knowledge, the Oral Ponesimod Versus Teriflunomide In Relapsing Multiple Sclerosis (OPTIMUM) trial is the first phase 3 study comparing 2 oral disease-modifying therapies for relapsing multiple sclerosis (RMS). Objective: To compare the efficacy of ponesimod, a selective sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulator with teriflunomide, a pyrimidine synthesis inhibitor, approved for the treatment of patients with RMS. Design, Setting, and Participants: This multicenter, double-blind, active-comparator, superiority randomized clinical trial enrolled patients from April 27, 2015, to May 16, 2019, who were aged 18 to 55 years and had been diagnosed with multiple sclerosis per 2010 McDonald criteria, with a relapsing course from the onset, Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores of 0 to 5.5, and recent clinical or magnetic resonance imaging disease activity. Interventions: Patients were randomized (1:1) to 20 mg of ponesimod or 14 mg of teriflunomide once daily and the placebo for 108 weeks, with a 14-day gradual up-titration of ponesimod starting at 2 mg to mitigate first-dose cardiac effects of S1P1 modulators and a follow-up period of 30 days. Main Outcomes and Measures: The primary end point was the annualized relapse rate. The secondary end points were the changes in symptom domain of Fatigue Symptom and Impact Questionnaire-Relapsing Multiple Sclerosis (FSIQ-RMS) at week 108, the number of combined unique active lesions per year on magnetic resonance imaging, and time to 12-week and 24-week confirmed disability accumulation. Safety and tolerability were assessed. Exploratory end points included the percentage change in brain volume and no evidence of disease activity (NEDA-3 and NEDA-4) status. Results: For 1133 patients (567 receiving ponesimod and 566 receiving teriflunomide; median [range], 37.0 [18-55] years; 735 women [64.9%]), the relative rate reduction for ponesimod vs teriflunomide in the annualized relapse rate was 30.5% (0.202 vs 0.290; P < .001); the mean difference in FSIQ-RMS, -3.57 (-0.01 vs 3.56; P < .001); the relative risk reduction in combined unique active lesions per year, 56% (1.405 vs 3.164; P < .001); and the reduction in time to 12-week and 24-week confirmed disability accumulation risk estimates, 17% (10.1% vs 12.4%; P = .29) and 16% (8.1% vs 9.9; P = .37), respectively. Brain volume loss at week 108 was lower by 0.34% (-0.91% vs -1.25%; P < .001); the odds ratio for NEDA-3 achievement was 1.70 (25.0% vs 16.4%; P < .001). Incidence of treatment-emergent adverse events (502 of 565 [88.8%] vs 499 of 566 [88.2%]) and serious treatment-emergent adverse events (49 [8.7%] vs 46 [8.1%]) was similar for both groups. Treatment discontinuations because of adverse events was more common in the ponesimod group (49 of 565 [8.7%] vs 34 of 566 [6.0%]). Conclusions and Relevance: In this study, ponesimod was superior to teriflunomide on annualized relapse rate reduction, fatigue, magnetic resonance imaging activity, brain volume loss, and no evidence of disease activity status, but not confirmed disability accumulation. The safety profile was in line with the previous safety observations with ponesimod and the known profile of other S1P receptor modulators. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02425644.
- MeSH
- dospělí MeSH
- hydroxybutyráty farmakologie MeSH
- imunologické faktory terapeutické užití MeSH
- krotonáty farmakologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lokální recidiva nádoru farmakoterapie MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nitrily farmakologie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza farmakoterapie MeSH
- thiazoly farmakologie MeSH
- toluidiny farmakologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
Sclerosis multiplex (SM) je autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému. V súčasnosti máme k dispozícii pomerne širokú škálu ochorenie modifikujúcich liečiv (Disease Modifying Therapy - DMT) s rôznym mechanizmom účinku a účinnosťou. Na dosiahnutie čo najlepšieho liečebného ovplyvnenia ochorenia je potrebný individuálny prístup pri výbere liečby. Je potrebné mať na pamäti aj riziká zvolenej liečby pre daného pacienta. Kontinuálne klinické, ako aj laboratórne monitorovanie pacientov je nevyhnutné.
Currently, we have a fairly wide range of disease - modifying drugs (DMD) with different mechanisms of action and different efficiencies. To obtain the most efficient therapeutic results we need to choose an individual approach for appropriate therapy. It is also very important to keep in mind the risk of this therapy for appropriate patient. The continual clinical and laboratory monitoring of the patients is unavoidable.
- MeSH
- alemtuzumab farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dimethyl fumarát farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- glatiramer acetát farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- imunosupresiva farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- interferon beta farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kladribin farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- krotonáty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- natalizumab farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- teriflunomid,
- MeSH
- aplikace orální * MeSH
- glatiramer acetát aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- interferon beta aplikace a dávkování farmakologie klasifikace MeSH
- krotonáty aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- těhotenství MeSH
- toluidiny aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
Pohled na terapii roztroušené sklerózy (RS) se v posledních letech podstatně mění. Kromě léků první volby, mezi které řadíme interferony beta, glatiramer acetát a teriflunomid, máme k dispozici řadu nových, velmi účinných léčiv s odlišným mechanismem účinku. Dlouhodobá, více než dvacetiletá klinická data potvrzují, že léčba interferony a glatiramer acetátem je bezpečná a není spojena se závažnými nežádoucími účinky. Určitá část pacientů léčených léky první volby však vykazuje nedostatečnou terapeutickou odpověď. V tomto případě je indikována eskalace léčby. Jako první byl v monoterapii relabující‑ ‑remitentní (RR) RS v roce 2006 schválen natalizumab, dále fingolimod, dimethyl‑fumarát, alemtuzumab, ocrelizumab a cladribin. S nástupem těchto vysoce účinných léčiv se v současné době do popředí dostává otázka nového paradigmatu léčby a použití těchto léků již v první linii – hovoříme o imunorekonstituční léčbě (immune reconstitution therapy). Terapie je bohužel provázena mnoha nežádoucími, potenciálně závažnými účinky v souvislosti s dlouhodobým ovlivněním imunit‑ ního systému, imunodeplecí a/nebo jinými závažnými nežádoucími účinky. Volbu léčby u každého jednotlivého pacienta proto musíme individuálně posoudit s přihlédnutím k efektivitě vedoucí ke snížení aktivity nemoci, toleranci, adherenci, ovlivnění imunitního systému a bezpečnosti z krátkodobého i dlouhodobého hlediska. V léčebném plánu musí být vždy zohledněn přínos a potenciální rizika terapie.
The view of multiple sclerosis (MS) treatment has changed substantially in the recent years. In addition to first-choice drugs that include interferons beta, glatiramer acetate, and teriflunomide, a number of novel, very effective agents with a different mechanism of action are available. Long-term clinical data of more than 20 years confirm that treatment with interferons and glatiramer acetate is safe and not associated with serious adverse effects. However, a certain proportion of patients treated with first-choice drugs exhibit an insufficient therapeutic response. In such a case, treatment escalation is indicated. The first drug to have been approved for monotherapy of relapsing-remitting MS was natalizumab in 2006, followed by fingo‑ limod, dimethyl fumarate, alemtuzumab, ocrelizumab, and cladribine. With the advent of these highly effective drugs, the question currently arises of a new treatment paradigm and the use of these drugs in the first line already – this is referred to as immune reconstitution therapy. Unfortunately, the treatment is accompanied by numerous adverse, potentially severe effects associated with a long-term interference of the immune system, immune depletion, and/or other serious adverse effects. As a result, the choice of treatment in every single patient must be assessed individually taking into account the efficacy leading to decreased disease activity, tolerance, adherence, interference of the immune system, and safety in both the long and short term. The treatment plan must always take into consideration the benefit and potential risks of treatment.
- Klíčová slova
- teriflunomid, léky modifikující průběh onemocnění,
- MeSH
- alemtuzumab aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- bezpečnost MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- infekce chemicky indukované MeSH
- intravenózní infuze škodlivé účinky MeSH
- krotonáty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- léčivé přípravky klasifikace MeSH
- léková kontraindikace MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie klasifikace MeSH
- riziko MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- teriflunomid,
- MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- krotonáty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- teriflunomid,
- MeSH
- alemtuzumab * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antigen CD52 terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- krotonáty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- těhotenství MeSH
- toluidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
V současnosti máme k dispozici v léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy následující léky s různými mechanizmy účinku, stupni klinické účinnosti a bezpečnostními profily. Algoritmus léčby vyžaduje komplexní posouzení stavu nemocného a volbu co nejlepšího přípravku z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Uvedené léky jsou následující; interferon beta-1a (IFNβ-1a), interferon beta-1b (IFNβ-1b), glatiramer acetát (GA), teriflunomid, dimethylfumarát, fingolimod, natalizumab a alemtuzumab.
We use for the treatment of relapsing-remitting course of multiple sclerosis the drugs with different mechanisms of action and different clinical efficacy and safety profile. The treatment algorithm involves current clinical status of the patient and long-term efficacy and safety of the drug. The available drugs are as following; interferon beta-1a (IFNβ-1a), interferon beta-1b (IFNβ-1b), glatiramer acetate(GA), teriflunomide, dimethylfumarate, fingolimode, natalizumab and alemtuzumab.
- Klíčová slova
- teriflunomid,
- MeSH
- alemtuzumab farmakologie terapeutické užití MeSH
- aplikace orální MeSH
- biologická terapie MeSH
- dimethyl fumarát farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- fingolimod hydrochlorid farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- glatiramer acetát aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- injekce MeSH
- interferon beta 1a aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- interferon beta 1b aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- krotonáty aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- natalizumab aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- parenterální infuze MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- teriflunomid,
- MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- krotonáty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- toluidiny farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- souhrny MeSH
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému s demyelinizací a neurodegenerací. Autoreaktivní lymfocyty prostupují hematoenacefalickou bariérou a napadají nervový systém. Fingolimod je prvním orálním léčivem pro relabující-remitující formy roztroušené sklerózy. Jeho aktivní metabolit po in vivo fosforylaci moduluje sfingosin 1-fosfátové receptory (S1PRs) a zadržuje autoreaktivní lymfocyty v lymfatických uzlinách. Jedná se o unikátní mechanizmus působení, odlišný od jiných imunomodulačních nebo imunosupresivních léků. V rámci monitorování moderní léčby RS je proto nezbytné správně vyhodnotit depleci od změny kompartmentalizace lymfocytů, aby pacient nebyl poškozen vysazením léčby. Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů je citlivým laboratorním parametrem pro monitorování moderních forem léčby u nemocných s RS. Je významným parametrem u léčby nejen fingolimodem, nýbrž i alemtuzumabem, dimethyl-fumarátem a teriflunomidem.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disorder affecting the central nervous system through demyelination and neurodegeneration. Autoreactive lymphocytes penetrate the blood-brain barrier to attack the nervous system. Fingolimod was approved as the first oral treatment for relapsing forms of MS. Its active metabolite, formed by in vivo phosphorylation, modulates sphingosine 1-phosphate receptors (S1PRs) and retains autoreactive lymphocytes in lymph nodes. It means unique mechanism of action which is different from the other immunomodulatory or immunosuppressive drugs. By the laboratory monitoring of immunotherapy in patients with MS it is necessary to recognize depletion versus lymphocyte compartmentalization. Assessment of differential blood count (WBC) is a sensitive laboratory test for monitoring of patients treated with modern forms of multiple sclerosis therapy. WBC is substantive marker not only for fingolimod monitoring but also determined by the therapy of patients with alemtuzumab, dimethyl fumarate and teriflunomide.
- Klíčová slova
- teriflunomid, ocrelizumab,
- MeSH
- alemtuzumab MeSH
- dimethyl fumarát farmakologie terapeutické užití MeSH
- fingolimod hydrochlorid farmakologie terapeutické užití MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunologické faktory * farmakologie terapeutické užití MeSH
- krevní obraz MeSH
- krotonáty farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- lymfocytární deplece * MeSH
- lymfopenie krev MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie imunologie MeSH
- toluidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
