Alcohol binge drinking is common among adolescents and may challenge the signalling systems that process affective stimuli, including calcitonin gene-related peptide (CGRP) signalling. Here, we employed a rat model of adolescent binge drinking to evaluate reward-, social- and aversion-related behaviour, glucocorticoid output and CGRP levels in affect-related brain regions. As a potential rescue, the effect of the phytocannabinoid cannabidiol was explored. Adolescent male rats underwent the intermittent 20% alcohol two-bottle choice paradigm; at the binge day (BD) and the 24 h withdrawal day (WD), we assessed CGRP expression in medial prefrontal cortex (mPFC), nucleus accumbens (NAc), amygdala, hypothalamus and brainstem; in addition, we evaluated sucrose preference, social motivation and drive, nociceptive response, and serum corticosterone levels. Cannabidiol (40 mg/kg, i.p.) was administered before each drinking session, and its effect was measured on the above-mentioned readouts. At BD and WD, rats displayed decreased CGRP expression in mPFC, NAc and amygdala; increased CGRP levels in the brainstem; increased response to rewarding- and nociceptive stimuli and decreased social drive; reduced serum corticosterone levels. Cannabidiol reduced alcohol consumption and preference; normalised the abnormal corticolimbic CGRP expression, and the reward and aversion-related hyper-responsivity, as well as glucocorticoid levels in alcohol binge-like drinking rats. Overall, CGRP can represent both a mediator and a target of alcohol binge-like drinking and provides a further piece in the intricate puzzle of alcohol-induced behavioural and neuroendocrine sequelae. CBD shows promising effects in limiting adolescent alcohol binge drinking and rebalancing the bio-behavioural abnormalities.
- MeSH
- ethanol MeSH
- glukokortikoidy MeSH
- hypothalamus MeSH
- kanabidiol * farmakologie MeSH
- kortikosteron MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- nárazové pití alkoholu * farmakoterapie metabolismus psychologie MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin metabolismus MeSH
- pití alkoholu škodlivé účinky metabolismus psychologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Na základě patofyziologických poznatků o migréně byla vyvinuta zcela nová léčba tohoto onemocnění, a sice cílená terapie monoklo- nálními protilátkami blokujícími signalizaci neuropeptidu CGRP, který se zcela významným a klíčovým způsobem podílí na rozvoji migrenózních bolestí hlavy. Ukazuje se však, že neuropeptid CGRP má pleiotropní účinky a mimo jiné ovlivňuje funkce imunitního systému. Hypoteticky by takovýto zásah do homeostázy neuroimunitní osy u predisponovaných jedinců (např. s již existující imuno- deficiencí) mohl vést ke zvýšené náchylnosti k infekcím patogenními mikroorganismy. Vzhledem k tomu, že nejvíce informací máme v současné době o vztahu mezi neuropeptidem CGRP a protivirovou imunitní odpovědí, bude tato práce zaměřena na infekty těmito patogeny.
Based on pathophysiological knowledge about migraine, a completely new treatment for this disease has been developed. It is a targeted therapy with monoclonal pain antibodies blocking CGRP neuropeptide signaling, which is involved in the migraine headaches development in a very significant and key way. However, it turned out that the CGRP neuropeptide has pleiotropic effects and impacts immune system functions as well. Hypothetically, such an intervention in the neuroimmune axis homeostasis of the predisposed individuals (e.g. individuals with pre-existing immunodeficiency) could lead to increased susceptibility to infections by pathogenic microorganisms. Since the most information we currently have is on the relationship between the neuropeptide CGRP and the antiviral immune response, this work will be focused on infections with these types of pathogens.
- MeSH
- imunitní systém patofyziologie účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- migréna * farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky škodlivé účinky MeSH
- nemoci imunitního systému * chemicky indukované MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin imunologie fyziologie metabolismus MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Na základě patofyziologických poznatků o migréně byla vyvinuta zcela nová léčba tohoto onemocnění, a sice cílená terapie monoklonálními protilátkami blokujícími signalizaci neuropeptidu CGRP, který se zcela významným a klíčovým způsobem podílí na rozvoji migrenózních bolestí hlavy. Ukazuje se však, že neuropeptid CGRP má pleiotropní účinky a mimo jiné ovlivňuje funkce imunitního systému. Hypoteticky by takovýto zásah do homeostázy neuroimunitní osy u predisponovaných jedinců (např. s již existující imunodeficiencí) mohl vést ke zvýšené náchylnosti k infekcím patogenními mikroorganismy. Vzhledem k tomu, že nejvíce informací máme v současné době o vztahu mezi neuropeptidem CGRP a protivirovou imunitní odpovědí, bude tato práce zaměřena na infekty těmito patogeny.
Based on pathophysiological knowledge about migraine, a completely new treatment for this disease has been developed. It is a targeted therapy with monoclonal pain antibodies blocking CGRP neuropeptide signaling, which is involved in the migraine headaches development in a very significant and key way. However, it turned out that the CGRP neuropeptide has pleiotropic effects and impacts immune system functions as well. Hypothetically, such an intervention in the neuroimmune axis homeostasis of the predisposed individuals (e.g. individuals with pre-existing immunodeficiency) could lead to increased susceptibility to infections by pathogenic microorganisms. Since the most information we currently have is on the relationship between the neuropeptide CGRP and the antiviral immune response, this work will be focused on infections with these types of pathogens.
- MeSH
- imunitní systém patofyziologie účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- migréna * farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky škodlivé účinky MeSH
- nemoci imunitního systému chemicky indukované MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin fyziologie imunologie metabolismus MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Galkanezumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG4. Řadí se mezi antagonisty CGRP (calcitonin gene‑related peptide) a mechanismem jeho účinku je vazba CGRP, čímž je zabráněno jeho vazbě na CGRP receptory. Galkanezumab je indikován v profylaktické léčbě migrény u dospělých pacientů s minimálně čtyřmi migrenózními dny v měsíci. Galkanezumab je dodáván v lékové formě injekčního roztoku v předplněném jednorázovém peru, při první aplikaci se podává celková dávka 240 mg (ze dvou injekčních per), poté je aplikována každý měsíc dávka 120 mg z jednoho injekčního pera. Klinická účinnost a bezpečnost galkanezumabu byla prokázána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie EVOLVE‑1 a EVOLVE‑2 u pacientů s epizodickou migrénou, studie REGAIN u pacientů s chronickou migrénou). Nežádoucí účinky ve studiích celkově vedly k ukončení léčby u méně než 2,5 % pacientů. Z důvodu reakce v místě vpichu byla ukončena léčba u méně než 0,5 % pacientů. V teoretické části je zdůrazněn význam CGRP v patofyziologii migrény, místa exkrece CGRP v trigeminovaskulárním systému, struktura a rozmístění CGRP receptorů, důsledky aktivace CGRP receptorů v trigeminovaskulárním systému a cesty odvádění CGRP z intrakraniálních kompartmentů. V závěru je zmíněn mechanismus účinku anti‑CGRP protilátek, jejich místo v současné klinické praxi a jejich perspektivy v léčbě migrény.
Galcanezumab is a recombinant humanised IgG4 monoclonal antibody, a calcitonin gene‑related peptide antagonist that binds to a calcitonin gene‑related peptide (CGRP), thus prevents its binding to CGRP receptors. Galcanezumab is indicated for the prophylactic treatment of migraine in adult patients with at least four migraine days per month. Galcanezumab is supplied as a solution for injection in a pre‑filled disposable pen. The first dose is 240 mg (from two syringes), followed by a monthly dose of 120 mg from one syringe. The clinical efficacy and safety of galcanezumab was demonstrated in three randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase 3 studies (EVOLVE‑1 and EVOLVE‑2 studies in patients with episodic migraine, REGAIN study in patients with chronic migraine). Overall, adverse reactions in the studies led to treatment discontinuation in less than 2.5% of patients. Due to the injection site reaction, less than 0.5% of patients discontinued treatment. The theoretical part emphasizes the importance of CGRP in the pathophysiology of migraine, and describes the sites of CGRP excretion in the trigeminovascular system, the structure and distribution of CGRP receptors, the consequences of CGRP receptor activation in the trigeminovascular system and the pathways of CGRP removal from intracranial compartments. Finally, the mechanism of action of anti‑CGRP antibodies, their place in current clinical practice and their perspectives in the treatment of migraine are mentioned.
- Klíčová slova
- Emgality (galkanezumab),
- MeSH
- chemoprofylaxe MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- injekce intramuskulární MeSH
- kojení MeSH
- léková kontraindikace MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- migréna * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin antagonisté a inhibitory imunologie metabolismus MeSH
- placeba MeSH
- receptory peptidu se vztahem ke genu kalcitoninu účinky léků MeSH
- sekundární prevence MeSH
- vazodilatancia MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
Increased activity of the sympathetic nervous system (SNS) has been proposed as a risk factor for increased cardiovascular mortality in patients with chronic kidney disease (CKD). Information on the activity of cardiac sympathetic innervation is non-homogeneous and incomplete. The aim of our study was to evaluate the tonic effect of SNS on heart rate, norepinephrine turnover and direct and indirect effects of norepinephrine in left ventricles of subtotally nephrectomized rats (SNX) in comparison with sham-operated animals (SHAM). Renal failure was verified by measuring serum creatinine and urea levels. SNX rats developed increased heart rates and blood pressure (BP). The increase in heart rate was not caused by sympathetic overactivity as the negative chronotropic effect of metipranolol did not differ between the SNX and SHAM animals. The positive inotropic effects of norepinephrine and tyramine on papillary muscle were not significantly different. Norepinephrine turnover was measured after the administration of tyrosine hydroxylase inhibitor, pargyline, tyramine, desipramine, and KCl induced depolarization. The absolute amount of released norepinephrine was comparable in both groups despite a significantly decreased norepinephrine concentration in the cardiac tissue of the SNX rats. We conclude that CKD associated with renal denervation in rats led to adaptive changes characterized by an increased reuptake and intracellular norepinephrine turnover which maintained normal reactivity of the heart to sympathetic stimulation.
- MeSH
- chronická renální insuficience komplikace metabolismus patofyziologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie MeSH
- ledviny metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- nefrektomie MeSH
- neuropeptid Y metabolismus MeSH
- noradrenalin krev MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin metabolismus MeSH
- potkani Wistar MeSH
- srdeční frekvence MeSH
- srdeční komory metabolismus patofyziologie MeSH
- sympatický nervový systém patofyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
OBJECTIVE: Genetic and environmental factors interact in the development of major depressive disorder (MDD). While neurobiological correlates have only partially been elucidated, altered levels of calcitonin gene-related peptide (CGRP)-like immunoreactivity (LI) in animal models and in the cerebrospinal fluid of depressed patients were reported, suggesting that CGRP may be involved in the pathophysiology and/or be a trait marker of MDD. However, changes in CGRP brain levels resulting from interactions between genetic and environmental risk factors and the response to antidepressant treatment have not been explored. METHODS: We therefore superimposed maternal separation (MS) onto a genetic rat model (Flinders-sensitive and -resistant lines, FSL/FRL) of depression, treated these rats with antidepressants (escitalopram and nortriptyline) and measured CGRP-LI in selected brain regions. RESULTS: CGRP was elevated in the frontal cortex, hippocampus and amygdala (but not in the hypothalamus) of FSL rats. However, MS did not significantly alter levels of this peptide. Likewise, there were no significant interactions between the genetic and environmental factors. Most importantly, neither escitalopram nor nortriptyline significantly altered brain CGRP levels. CONCLUSION: Our data demonstrate that increased brain levels of CGRP are present in a well-established rat model of depression. Given that antidepressants have virtually no effect on the brain level of this peptide, our study indicates that further research is needed to evaluate the functional role of CGRP in the FSL model for depression.
- MeSH
- amygdala účinky léků metabolismus MeSH
- antidepresiva farmakologie MeSH
- čelní lalok účinky léků metabolismus MeSH
- citalopram farmakologie MeSH
- deprese * farmakoterapie etiologie metabolismus MeSH
- hipokampus účinky léků metabolismus MeSH
- interakce genů a prostředí * MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- maternální deprivace * MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- mozek * účinky léků metabolismus MeSH
- nortriptylin farmakologie MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin * účinky léků metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- migréna farmakoterapie patologie MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- receptory peptidu se vztahem ke genu kalcitoninu metabolismus účinky léků MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- klinická studie MeSH
- novinové články MeSH
- MeSH
- bederní obratle fyziologie MeSH
- degenerace meziobratlové ploténky chirurgie MeSH
- fúze páteře MeSH
- imunohistochemie MeSH
- kostní denzita fyziologie MeSH
- mezibuněčné signální peptidy a proteiny metabolismus MeSH
- meziobratlová ploténka chirurgie inervace MeSH
- osteogeneze fyziologie MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin metabolismus MeSH
- plazma bohatá na destičky MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- spinální ganglia metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
We studied the effect of testosterone overdose on the number, distribution and chemical coding of ovarian neurons in the dorsal root ganglia (DRGs) in pigs. On day 3 of the estrous cycle, the ovaries of both the control and experimental gilts were injected with retrograde tracer Fast Blue. From day 4 of the estrous cycle to the expected day 20 of the second studied cycle, the experimental gilts were injected with testosterone, while the control gilts received oil. After the completion of the protocol the Th16-L5 DRGs were collected. Injections of testosterone increased the testosterone (~3.5 fold) and estradiol-17beta (~1.6 fold) levels in the peripheral blood, and reduced the following in the DRGs: the total number of the Fast Blue-positive perikarya, the population of perikarya in the L2-L4 ganglia, and the numbers of SP(+)/CGRP(+), SP(+)/PACAP(+), SP(+)/nNOS(+) and SP(-)/nNOS(+) perikarya. In the testosterone-injected gilts, the populations of SP(+)CGRP(-), small and large androgen receptors-expressing perikarya were increased. These results suggest that elevated androgen levels during pathological states may regulate the transmission of sensory modalities from the ovary to the spinal cord, and antidromic regulation of the ovarian functions.
- MeSH
- androgenní receptory metabolismus MeSH
- estradiol krev farmakologie MeSH
- estrální cyklus MeSH
- estrogeny krev farmakologie MeSH
- hypofyzární adenylátcyklázu aktivující peptid metabolismus MeSH
- imunohistochemie MeSH
- lidé MeSH
- neurony účinky léků MeSH
- ovarium účinky léků inervace MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin metabolismus MeSH
- prasata MeSH
- spinální ganglia cytologie účinky léků MeSH
- synthasa oxidu dusnatého, typ I metabolismus MeSH
- testosteron krev farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
This study investigated the effect of continuous passive motion (CPM) initiated after the onset of arthritis in rats. Rats were injected with 3 % kaolin/carrageenan in the knee joint and randomized to the control, immobilization (IM), or CPM group. The knee joints of the IM and CPM groups were immobilized with a cast for 56 days. In the CPM group, CPM exercise was administered for 60 min/day (6 times/week). Joint transverse diameter and pressure pain threshold (PPT) were assessed as indicators of inflammation, and paw withdrawal response (PWR) was assessed as indicator of secondary hyperalgesia. Central sensitization was analyzed by measuring calcitonin gene-related peptide (CGRP) expression levels in the spinal dorsal horn. In the CPM group, the PPT was significantly increased compared with the IM group from 14 to 35 days, and PWR was significantly decreased from 14 to 56 days. Additionally, CGRP expression in the super facial layer (I-II) of the spinal dorsal horn (L4-5) in the CPM group was significantly decreased compared with the IM group. Our study found the CPM initiated after the onset of arthritis promoted the recovery of inflammation and mitigated secondary hyperalgesia.
- MeSH
- artritida komplikace MeSH
- bolest etiologie prevence a kontrola MeSH
- fyzické omezení MeSH
- hyperalgezie etiologie prevence a kontrola MeSH
- náhodné rozdělení MeSH
- pasivní pohybová terapie CPM * MeSH
- peptid spojený s genem pro kalcitonin metabolismus MeSH
- potkani Wistar MeSH
- práh bolesti MeSH
- rozsah kloubních pohybů MeSH
- zadní rohy míšní metabolismus MeSH
- zánět etiologie terapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- hodnotící studie MeSH
