AIMS: The aim was develop stable human cell line stable over-expressing transcription co-activator peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1α (PGC-1α) with restored hepatospecific functions and increased expression of major xenobiotic metabolizing enzymes. METHODS: Six clones of HepG2-PGC-1α and one control clone HepG2-pcDNA3 were isolated and analyzed for secretion of hepatospecific markers, fibrinogen, albumin and alpha1-antitrypsin. Expression levels of protein and mRNA of hepatocyte nuclear factor (HNF4α), pregnane X receptor (PXR) and aryl hydrocarbon receptor (AhR) were determined. We measured basal and ligand inducible expression of CYP1A1 and CYP3A4. RESULTS: Stably transfected cell line HepG2-PGC-1α derived from HepG2 cells over-expressing PGC-1α displayed increased secretion of fibrinogen, but not albumin or alpha1-antitrypsin compared to parent HepG2 cells. We found increased levels of HNF4α, PXR and AhR proteins but not their mRNAs in HepG2-PGC1 cells. Basal expression of CYP3A4 protein in HepG2-PGC-1α cells was increased but rifampicin-inducible expression of CYP3A4 protein was lowered in comparison with parent HepG2 cells. Induction of CYP3A4 mRNA varied between 1.3 - 1.9 fold in individual clones. Expression of TCDD-inducible CYP1A1 protein was lower in HepG2-PGC-1α cells than in parent HepG2 cells. Induction of CYP1A1 mRNA by TCDD in HepG2-PGC-1α cells was comparable with that in parent HepG2 cells and ranged between 103 - 198 fold. CONCLUSION: Stable expression of PGC-1α in HepG2 cells restores several hepatospecific functions, such as secretion of fibrinogen, expression of HNF4α1 and xenoreceptors PXR and AhR. However, the expression and induction of key drug-metabolizing enzymes (CYP1A1 and CYP3A4) were not improved.
- MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- cytochrom P-450 CYP1A1 metabolismus MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A metabolismus MeSH
- fibrinogen sekrece MeSH
- gentamiciny farmakologie MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 4 metabolismus MeSH
- hepatocyty metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery metabolismus MeSH
- polychlorované dibenzodioxiny farmakologie MeSH
- PPAR gama metabolismus MeSH
- receptory aromatických uhlovodíků metabolismus MeSH
- steroidní receptory metabolismus MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- transfekce metody MeSH
- transkripční faktory bHLH metabolismus MeSH
- transkripční faktory metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVE: Mirtazapine is a new antidepressant used in last years, however experience with it during pregnancy is unsatisfactory on the present. Its wide therapeutic range and only little proved side effects may be an advantage for treatment during pregnancy. Aim of our study was to contribute to the knowledge on possible risks. MATERIALS AND METHODS: For embryotoxicity testing we used an alternative method - CHEST, that used chicken embryos as experimental model. Fertilized eggs of outbred Grey Leghorn stock (AVČR farm Koleč) were treated on embryonic day (ED) 4 by Mirtazapine, incubated till 9ED, when they were weighed and examined. Summing the proportions of dead and malformed embryos, the beginning of the embryotoxicity dose range was estimated. RESULTS: Mirtazapine solved in 15% DMSO in water revealed low embryotoxicity corresponding data from preclinical studies. If 100% DMSO was used as a solvent, the dose 0.05 μg/3 μL resulted in 57% mortality (LD50). Typical malformations were microphtalmia and malformation (shortening) of limbs on left side, which is a place of contact the embryonic body with maximal Mirtazapine concentration. Approximation of doses in chick embryos to mammals is complicated by low solubility of mirtazapine. CONCLUSIONS: If the embryotoxic dose was close to LD50, risk at therapeutical doses will be probably low. Mirtazapine according to results of testing and cases published in literature is relatively safe for pregnant women, only higher rate of abortions was demonstrated, however more information is needed to exclude all potential risks.
- MeSH
- abnormality vyvolané léky epidemiologie MeSH
- antidepresiva tricyklická škodlivé účinky farmakologie MeSH
- deprese farmakoterapie MeSH
- embryonální vývoj účinky léků MeSH
- komplikace těhotenství farmakoterapie psychologie MeSH
- kuřecí embryo účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- mianserin škodlivé účinky analogy a deriváty farmakologie MeSH
- modely u zvířat MeSH
- rizikové faktory MeSH
- těhotenství MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- kuřecí embryo účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- embryo savčí účinky léků MeSH
- farmakoterapie MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- léčivé přípravky klasifikace kontraindikace škodlivé účinky MeSH
- lékové předpisy MeSH
- lidé MeSH
- plod účinky léků MeSH
- první trimestr těhotenství účinky léků MeSH
- riziko MeSH
- těhotenství MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- hypoxie etiologie komplikace MeSH
- karcinogeny farmakologie MeSH
- kouření škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- matka - expozice noxám škodlivé účinky MeSH
- nikotin farmakologie škodlivé účinky MeSH
- odvykání kouření metody MeSH
- rizikové faktory MeSH
- těhotenství fyziologie MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- vývoj plodu fyziologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství fyziologie MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- bipolární porucha farmakoterapie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- hodnocení léčiv statistika a číselné údaje MeSH
- kyselina valproová aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- poruchy nálady MeSH
- těhotenství MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- antispermatogenní látky farmakologie MeSH
- antitumorózní látky farmakologie MeSH
- embryo savčí účinky léků MeSH
- endonukleasy specifické pro jednořetězcové nukleové kyseliny * farmakologie imunologie MeSH
- experimentální nádory * farmakoterapie MeSH
- fazol * enzymologie MeSH
- lidé MeSH
- myši nahé MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- pankreatická ribonukleasa farmakologie imunologie MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- spermatogeneze účinky léků MeSH
- spermie účinky léků MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
Ačkoli se obvyklá účinná dávka valproátu pohybuje v širokém rozmezí mezi 500–2500 mg/den, v klinické praxi je mnoho pacientů kompenzováno na dávkách do 1000 mg/den, zejména těch trpících generalizovanými záchvaty. Z provedeného dotazníkového průzkumu vyplývá, že 1000 mg/den je i průměrná dávka valproátu používaná v ČR při léčbě pacientů se záchvaty parciálními a/nebo sekundárně generalizovanými. Data dostupná v současné době z těhotenských registrů naznačují, že riziko teratogenního vlivu valproátu je na dávce závislé a významně se zvyšuje při použití denních dávek nad 1000–1100 mg/den.
Článek v přehledu uvádí obecně specifičnost podávání léčivých přípravků v jednotlivých stadiích těhotenství. V další části posuzuje léčivé přípravky z hlediska jejich teratogenního potenciálu a škodlivosti v období fetálního vývoje. V závěru jsou uvedena obecná doporučení farmakoterapie žen ve fertilním věku a v průběhu těhotenství a přehled doporučených léčivých přípravků u nejčastěji se vyskytujících nemocí.
The article presents the review of specificity of drug administration in various stages in pregnancy. In farther part the article adjudicates the drugs from the viewpoint of their teratogenicity and maleficence during the fetal developmental period. The general recommendations for pharmacotherapy in women in fertile age and during pregnancy and the review of recommended drugs in most frequent diseases are adduced in the end of the article.
- MeSH
- farmakoterapie kontraindikace škodlivé účinky využití MeSH
- lidé MeSH
- těhotenství účinky léků MeSH
- teratogeny farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství účinky léků MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
- MeSH
- antidepresiva farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- deprese etiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- komplikace těhotenství farmakoterapie prevence a kontrola psychologie MeSH
- lidé MeSH
- poporodní deprese epidemiologie etiologie prevence a kontrola MeSH
- rizikové faktory MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- teratogeny farmakologie toxicita MeSH
- vývoj plodu účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Cíl studie: Analýza incidencí vrozených vad u dětí narozených matkám užívajícím v prvním trimestru těhotenství léky v období 1996–2004 v České republice. Typ studie: Retrospektivní analýza dat z Národního registru vrozených vad v České republice. Materiál a metodika: V práci byla použita data z celorepublikové registrace vrozených vad vedené v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky v období 1996–2004. Zpracování incidencí vybraných typů vrozených vad zjištěných u dětí narozených matkám užívajícím v prvním trimestru těhotenství léky a analýza těchto léků ve vztahu k diagnostikovaným typům vrozených vad. Jako kontrolní vzorek byly použity údaje od zdravých dětí narozených matkám užívajícím v průběhu I. trimestru gravidity léky. Údaje z ČR byly dále použity v mezinárodní databázi. Výsledky: Během let 1996–2004 bylo v naší retrospektivní analýze zachyceno celkem 1456 vrozených vad v potomstvu žen užívajících v I. trimestru gravidity medikaci a celkem bylo zachyceno 1125 takto postižených dětí. Závěr: Práce předkládá aktualizované výsledky těchto analýz z celorepublikové registrace vrozených vad za devítileté období. Analyzuje typy vrozených vad v potomstvu žen užívajících v I. trimestru gravidity medikaci a druhy léků, které tyto ženy užívaly. V naší práci jsme nalezli v několika případech významně vyšší výskyt vrozených vad v populaci dětí narozených ženám užívajícím v I. trimestru gravidity léky. Ze skupiny rozštěpových vad centrálního nervového systému např. anencefalii a spina bifida, dále vrozený hydrocefalus, anoftalmie/mikroftalmie, anomálie ušního boltce a redukční deformity končetin. Na základě těchto našich výsledků samozřejmě nelze činit významné závěry s klinickým dopadem. Těhotné ženy by se však měly v prvém trimestru vyhnout jakýmkoli léčivům, s výjimkou těch případů, které jsou z medicínského hlediska přísně indikovány a uznány za přiměřeně bezpečné. V případě užívání ostatních léků by mělo být jejich genetické a teratogenní riziko komplexně a individuálně posouzeno odborným klinickým genetikem.
Objective: An analysis of birth defects incidence in offspring of mothers taking 1st trimester medication in the Czech Republic in 1996-2004. Type of study: A retrospective demographical – epidemiological analysis of data from a National Register of Congenital Anomalies of the Czech Republic. Methodology: Data on birth defects in the Czech Republic from the Institute of Health Information and Statistics - National Register of Congenital Anomalies from the 1996 – 2004 period and a control group data on healthy children born to mothers taking medications from the same time period. Data on medication were analyzed in relation to particular defects and were also used in international databases. Results: There were 1,125 children born with a birth defect to mothers taking 1st trimester medication making a total of 1,456 particular birth defects. A control group covered 1,321 exposed women giving birth to a child without any birth defect. Some types of congenital heart defects, cleft lip with cleft palate and limb reduction defects. A significantly higher risk was found also in following 5 types of drugs: anticoagulants, antihypertensives, peripheral vasodilatants, urologics and antiepileptics. Conclusions: A significantly higher risk was found for the following defects: anencephaly, spina bifida, congenital hydrocephalus, anophthalmia/microphthalmia and auricular and limb reduction defects. Although the results are not always unambiguous and are probably influenced by both information and recall bias, they complement data on adverse effects of drugs in pregnancy in the Czech Republic. They also stress the need for a high preliminary caution in drug prescription and for a complex and individual risk assessement by a clinical geneticist.
- MeSH
- abnormality vyvolané léky epidemiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- genetické nemoci vrozené epidemiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- incidence MeSH
- lidé MeSH
- první trimestr těhotenství účinky léků MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- těhotenství MeSH
- teratogeny farmakologie klasifikace toxicita MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
