Analysis of metabolome profile in model of cancer stem cells, BCR-ABL positive cell lines sensitive and resistant to imatinib and cells obtained from patients with chronic myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome treated with tyrosine kinase inhibitors or iron chelators enable to identify metabolomic markers of optimal treatment response and resistance and mechanisms by which iron chelators influence the cell cycle of cancer cells. Results obtained will be used for prognostic refinement and individualization of targeted treatment in patients with above-mentioned hematopoietic disorders.

Analýza profilu metabolomu buněčného modelu nádorových kmenových buněk, BCR-ABL pozitivních buněčných linií senzitivních a rezistentních k imatinibu a buněk získaných od nemocných s chronickou myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem léčených inhibitory tyrosinových kináz nebo chelátory železa umožní identifikovat metabolomické markery optimální léčebné odpovědi, rezistence a mechanismy jakými chelatační léčba ovlivňuje buněčný cyklus. Získané údaje budou využity k upřesnění prognózy a individualizaci cílené léčby nemocných s uvedenými chorobami krvetvorby.

• MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny MeSH
• chelátory železa MeSH
• chelátory MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• metabolomika MeSH
• myelodysplastické syndromy farmakoterapie   MeSH
• myeloproliferativní poruchy farmakoterapie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Modern high resolution mass spectrometry offers unique identification capability in drug metabolism studies. In this work detailed imatinib metabolization in the plasma of patients with chronic myeloid leukemia is presented. The metabolites were separated by liquid chromatography on a C18 column with mass spectrometry detection via an Orbitrap Elite instrument (Thermo Scientific) based on exact mass measurement. A scan range of m/z 350-1200 resolution of 60,000 was applied (mass accuracy of 5ppm). The data were evaluated using the advanced software for mass spectrometry Mass Frontier and MetWorks. In all plasma samples, studied 90 metabolites in the concentration range of 0.0001-1μmol/L were identified by m/z values and confirmed by exact mass measurement of the MS(2) and MS(3) fragmentations. In order to achieve optimal clinical response and avoid toxicity, current therapeutic monitoring of parent drug is a useful tool for the individualization of treatment. Current high-resolution mass spectrometry possesses the potential to broaden this approach by monitoring number of potentially clinically relevant drug metabolites.

• MeSH
• chromatografie kapalinová metody   MeSH
• chronická myeloidní leukemie krev   farmakoterapie   MeSH
• hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• imatinib mesylát krev   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• molekulová hmotnost MeSH
• protinádorové látky krev   terapeutické užití   MeSH
• software MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• adaptorové proteiny signální transdukční antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická myeloidní leukemie farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• fosforylace účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• jaderné proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• skupina kinas odvozených od src-genu antagonisté a inhibitory   MeSH
• techniky in vitro MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická myelomonocytová leukémia (CMML) patrí do skupiny klonových ochorení hematopoetickej kmeňovej bunky a nesie črty myelodysplastického syndrómu (MDS) i myeloproliferatívnych neoplázii (MPN). Vyskytuje sa predovšetkým u starších osôb, prevažne u mužov, a v mnohých prípadoch transformuje do akútnej myeloblastovej leukémie (AML). Najčastejšie klinické príznaky CMML odrážajú hyperkatabolizmus, prítomnú bicytopéniu, (hepato)splenomegáliu a orgánovú infiltráciu monocytmi. V periférnej krvi je charakteristická absolútna monocytóza (> 1 x 109/l), ktorá pretrváva dlhšie ako 3 mesiace. Cytogenetické vyšetrenie potvrdzuje prítomnosť chromozómových aberácii až v 40 % prípadov, ktoré ale nie sú pre toto ochorenie špecifické. V poslednom období je venovaná veľká pozornosť mutácii TET2 génu – jej prognostický význam však nie je úplne objasnený. JAK2 (V617F) mutácia je prítomná najmä u myeloproliferatívnej varianty CMML (MP-CMML). Ochorenie má variabilný klinický obraz a veľmi zlú prognózu. Hoci existuje snaha o implementáciu poznatkov z molekulovej biológie CMML do stratégie liečby, jej výsledky sú stále neuspokojivé. Cieľom prehľadového článku je zhrnúť najnovšie poznatky o patogenéze ochorenia a vytvoriť návrh liečebného algoritmu.

Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) is a clonal disorder of hematopoietic stem cell characterized by features of a myelodysplastic syndrome (MDS) and a myeloproliferative neoplasm (MPN). It occurs mainly in older people, mostly in men, and often transforms into acute myeloid leukemia (AML). The most common symptoms of CMML reflect hypercatabolism, the present bicytopenia, (hepato)splenomegaly and organ infiltration with monocytes. It is characterized by absolute monocytosis (> 1 x 109/l) in the peripheral blood that persists longer than 3 months. Cytogenetic examination confirmed the presence of chromosomal aberrations in approximately 40% of cases, but they are not specific for this disease. Nowadays, significant attention is focused on the TET2 gene mutation – its prognostic significance is not fully understood. JAK2 (V617F) mutation is present mainly in myeloproliferative variant of MP-CMML. The disease has variable clinical course and a very poor prognosis. Although new information from molecular biology of CMML are implemented to the treatment strategy, the results are still unsatisfactory. The objective of this review is to summarize recent information about the disease pathogenesis and the proposal for a treatment algorithm.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie genetika   patologie   MeSH
• antigeny CD34 metabolismus   MeSH
• antigeny CD38 metabolismus   MeSH
• azacytidin terapeutické užití   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chronická myeloidní leukemie * diagnóza   etiologie   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• cytogenetické vyšetření využití   MeSH
• DNA modifikační methylasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• hydroxymočovina terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• molekulární biologie * MeSH
• mutace MeSH
• protinádorové antimetabolity terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny genetika   MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• translokace genetická MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk využití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• azacytidin MeSH
• chronická myelomonocytární leukemie * etiologie   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• homologní transplantace MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplasticko-myeloproliferativní nemoci diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• apoptóza MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny * MeSH
• chemorezistence genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• hematopoetické kmenové buňky MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody   využití   MeSH
• proliferace buněk MeSH
• protinádorové látky farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-abl MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr MeSH
• tyrosinkinasy MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

BACKGROUND: The Recommendations of the European Leukemia Net (ELN) have Become an essential tool in the management and prognosis of patients with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhi Bitors (TKIs). However, the definition of su Boptimal response remains under discussion. METHODS: We used conventional cytogenetics for the detection of clonal changes in Ph-positive and negative clones. RT-PCR and sequencing were carried out on peripheral Blood leukocytes to detect the type of BCR-A BL1 transcript. The BCR-A BL1 mutational status was assessed using sequencing of RT-PCR products. High performance capillary electrophoresis for determination of imatini B (IMA) plasma concentration was used. RESULTS: A retrospective study of 110 patients diagnosed with chronic-phase (CP) CML treated with IMA or 2(nd) generation TKIs in the years 2000-2009 focused on analysis of patients with su Boptimal response according to ELN criteria. 40 patients were administered IMA as first-line therapy and 70 had Been pretreated with interferon-alpha (IFN-α) with or without Ara-C and/or hydroxyurea (HU) for a median 12 months (range, 1-92 months). After adjusting for the ELN criteria, major molecular response (MMR) was achieved after median 34 and 39 months in 66.7% and 41.7% of patients after the first and second-line IMA therapy with su Boptimal response defined as lack of achievement of MMR at the 18(th) month of treatment, respectively. In comparison to patients with optimal response, patients with su Boptimal response did not show significant differences in overall survival (OS) or progression-free survival (PFS). Cytogenetic assays demonstrated additional chromosome a Bnormalities (ACAs): chromosome 8 trisomy in a Ph-negative clone during the IMA treatment (in 1 case) and der(9q) in Ph-positive clone (in 2 cases); in patients receiving first-line IMA only chromosome 8 trisomy was o Bserved which was associated with myelodysplastic syndrome - this was the only case where hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was performed. During the treatment with IMA in Both su Bgroups no regulatory mutations in the A BL kinase domain were confirmed. CONCLUSION: We Believe that the category of su Boptimal response should Be redefined or withdrawn from the ELN 2009 recommendations for management of CML patients treated with TKIs. Patients with su Boptimal response who have no additional risks (additional cytogenetic a Bnormalities or BCR-A BL1 regulatory mutations) may remain on IMA treatment while patients with these risks should Be switched to the 2(nd) generation TKIs.

• MeSH
• benzamidy aplikace a dávkování   krev   MeSH
• chronická myeloidní leukemie krev   genetika   terapie   MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   krev   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• prognóza MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   krev   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH