Genetic abnormalities may significantly mirror individual risk of progression of MGUS patients. In plasma cells of these patients, the presence of specific chromosomal changes has been confirmed; even though prognostic singificance has not been verified yet or is problematic. That is why complex approach using whole genome analysis by aCGH is increasinly important. This project is aimed at analysis of MGUS patients genome on a new platform Agilent SurePrint G3 CGH+SNP microarrays to find new genetic abnormalities that will serve as unique prognostic markers of MGUS progression. These studies will be complemented by research of deregulated expression of candidate genes (MYC and RAS). Finding new suitable genetic markers together with new knowledge will lead to increased and more precise prognostic panel that will identify especially high-risk patients with this precancerosis who will be a suitable group for possibility of experimental treatment.

Genetické abnormality mohou výrazně odrážet individuální riziko progrese pacientů s MGUS. V plazmatických buňkách těchto pacientů byla již potvrzena přítomnost specifických chromozomových změn, avšak prognostický význam u nich nebyl prokázán či je sporný. Stoupá tedy potřeba komplexního přístupu pomocí celogenomových analýz s využitím metody aCGH. Projekt je zaměřen na vyšetření genomu pacientů s MGUS pomocí nové platformy Agilent SurePrint G3 CGH+SNP microarrays s hlavním cílem nalézt nové genetické abnormality, které poslouží jako unikátní prognostické markery progrese MGUS. Tato studia budou doplněna o výzkumy zaměřené na úlohu deregulace exprese vytipovaných kandidátních genů (MYC a RAS). Nalezení vhodných genetických markerů spolu s novými poznatky povede k rozšíření a zpřesnění stávajícího prognostického panelu s cílem identifikovat především vysoce rizikové pacienty s touto prekancerózou, kteří budou vhodnou skupinou pro možnosti preventivní experimentální léčby.

• MeSH
• analýza polymorfismu délky amplifikovaných restrikčních fragmentů MeSH
• CD antigeny MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• polymorfismus genetický MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is a benign condition with an approximate 1% annual risk of symptomatic plasma cell disorder development, mostly to multiple myeloma (MM). We performed genomewide screening of copy-number alterations (CNAs) in 90 MGUS and 33 MM patients using high-density DNA microarrays. We identified CNAs in a smaller proportion of MGUS (65.6%) than in MM (100.0%, P = 1.31 × 10(-5) ) and showed median number of CNAs is lower in MGUS (3, range 0-22) than in MM (13, range 4-38, P = 1.82 × 10(-10) ). In the MGUS cohort, the most frequent losses were located at 1p (5.6%), 6q (6.7%), 13q (30.0%), 14q (14.4%), 16q (8.9%), 21q (5.6%), and gains at 1q (23.3%), 2p (6.7%), 6p (13.3%), and Xq (7.8%). Hyperdiploidy was detected in 38.9% of MGUS cases, and the most frequent whole chromosome gains were 3 (25.6%), 5 (23.3%), 9 (37.8%), 15 (23.3%), and 19 (32.2%). We also identified CNAs such as 1p, 6q, 8p, 12p, 13q, 16q losses, 1q gain and hypodiploidy, which are potentially associated with an adverse prognosis in MGUS. In summary, we showed that MGUS is similar to MM in that it is a genetically heterogeneous disorder, but overall cytogenetic instability is lower than in MM, which confirms that genetic abnormalities play important role in monoclonal gammopathies.

• MeSH
• celogenomová asociační studie * MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• genomika * metody   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   genetika   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu diagnóza   genetika   MeSH
• nestabilita genomu MeSH
• progrese nemoci MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• časná detekce nádoru * MeSH
• dospělí MeSH
• imunoglobulin M * analýza   krev   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mnohočetný myelom prevence a kontrola   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu * diagnóza   patofyziologie   MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• pozorovací studie jako téma MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rizikové faktory * MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Characteristic recurrent copy number aberrations (CNAs) play a key role in multiple myeloma (MM) pathogenesis and have important prognostic significance for MM patients. Array-based comparative genomic hybridization (aCGH) provides a powerful tool for genome-wide classification of CNAs and thus should be implemented into MM routine diagnostics. We demonstrate the possibility of effective utilization of oligonucleotide-based aCGH in 91 MM patients. Chromosomal aberrations associated with effect on the prognosis of MM were initially evaluated by I-FISH and were found in 93.4% (85/91). Incidence of hyperdiploidy was 49.5% (45/91); del(13)(q14) was detected in 57.1% (52/91); gain(1)(q21) occurred in 58.2% (53/91); del(17)(p13) was observed in 15.4% (14/91); and t(4;14)(p16;q32) was found in 18.6% (16/86). Genome-wide screening using Agilent 44K aCGH microarrays revealed copy number alterations in 100% (91/91). Most common deletions were found at 13q (58.9%), 1p (39.6%), and 8p (31.1%), whereas gain of whole 1q was the most often duplicated region (50.6%). Furthermore, frequent homozygous deletions of genes playing important role in myeloma biology such as TRAF3, BIRC1/BIRC2, RB1, or CDKN2C were observed. Taken together, we demonstrated the utilization of aCGH technique in clinical diagnostics as powerful tool for identification of unbalanced genomic abnormalities with prognostic significance for MM patients.

• MeSH
• celogenomová asociační studie * MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   genetika   MeSH
• nádorové proteiny genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• srovnávací genomová hybridizace metody   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Multiple myeloma (MM) is an incurable malignant disease of the terminal developmental stage of B-lymphocytes. While genetic heterogeneity of MM is widely described, little is known about its genetic basis as well as primary damage during plasma cells (PC) development. In this study, we focused on genome-wide screening of DNA copy number changes using oligonucleotide-based array-CGH together with I-FISH of the IgH locus rearrangements in pair samples of bone marrow B-cells (CD19+) and CD138+ PC from newly diagnosed MM patients. The IgH disruption was found in 8.9% (4/45) of CD19+ samples and in 57.8% (26/45) of CD138+ samples. The genomic profiling using array-CGH identified copy number alterations (CNAs) in 10% (2/20) of CD19+ samples in regions known to be important for MM pathogenesis. In contrast, we found CNAs in 100% (16/16) of CD138+ samples. Most common chromosomal abnormalities were trisomies of odd-numbered chromosomes (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 and 21), gain 1q, gain Xq and monosomy of chromosome 13. We did not find any correlation between incidence of CNAs in CD19+ and CD138+ cells. In conclusion, effective utilization of FISH and array-CGH can identify genetic lesions in premalignant stages leading to better understanding and characterization of MM.

• MeSH
• antigeny CD19 analýza   MeSH
• buněčný rodokmen * MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• genová dávka * MeSH
• genová přestavba MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční * metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * genetika   imunologie   MeSH
• podskupiny lymfocytů * imunologie   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• srovnávací genomová hybridizace * MeSH
• syndekan-1 analýza   MeSH
• těžké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

UNLABELLED: Chromosomal aberrations are important prognostic factors in multiple myeloma diagnosis. We evaluated the effect common high-risk chromosomal aberrations in a cohort of 102 patients with relapsed disease treated with bortezomib or thalidomide. Our results showed that patients treated with thalidomide with a gain(1)(q21) had inferior survival compared with the bortezomib group. Therefore, bortezomib-based regiments are more effective for patients with relapsed multiple myeloma with an incidence of gain in the gain(1)(q21). BACKGROUND: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in patients with relapsed multiple myeloma (MM) treated with the novel agents is briefly described. PATIENTS AND METHODS: We analyzed the prognostic value of an extended panel of chromosomal aberrations [del(13)(q14), del(17)(p13), t(4;14)(p16;q32), gain(1)(q21), and hyperdiploidy] by using the technique of interphase fluorescence in situ hybridization in a cohort of 102 patients with relapsed MM treated with thalidomide- or bortezomib-based protocols. RESULTS: The gain(1)(q21) had a negative impact on overall survival for patients with MM treated with thalidomide (15.7 vs. 41.3 months; P = .004). Moreover, we confirmed the negative impact of the cumulative effect of 2 or more cytogenetic changes that occur simultaneously on the overall survival in the thalidomide group (20.3 months vs. not yet reached; P = .039). We did not find any significant impact of the aberrations studied on overall survival in the bortezomib cohort of patients. CONCLUSION: We conclude that bortezomib-based protocols are able to partially overcome the negative prognostic impact of the tested chromosomal abnormalities in patients with relapsed MM.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• dospělí MeSH
• incidence MeSH
• kyseliny boronové terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 * MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• pyraziny terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• thalidomid terapeutické užití   MeSH
• trizomie * MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je prekanceróza spojená s trvale vyšším rizikem vzniku mnohočetného myelomu (MM). Jedním z cílů současného molekulárně genetického přístupu k výzkumu MGUS je identifikace vhodných genetických markerů umožňujících vymezení vysoce rizikových osob s MGUS. Cytogenetickým vyšetřením bylo prokázáno, že již v prekancerózních plazmatických buňkách se vyskytují stejné chromozomové přestavby jako u MM, a to jak strukturní chromozomové abnormality, zejména primární translokace genu IGH (14q32), nejčastěji s chromozomovými oblastmi zahrnující geny CCND1 (11q13), FGFR3 (4p16) a MAF (16q23), tak početní změny určitých chromozomů, např. trizomie chromozomů 3, 5, 7, 9 a monozomie chromozomu 13. Doposud však nebyly identifikovány specifické chromozomové změny, které by dokázaly zcela spolehlivě předvídat riziko nádorového zvratu prekancerózy do plně rozvinutého nádorového stavu. Tato práce shrnuje aktuální poznatky o významu chromozomových aberací v patogenezi MGUS a v transformaci této prekancerózy do plně rozvinutého nádoru.

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is a precancerosis permanently associated with higher risk of progression into multiple myeloma (MM). One of the goals of the current molecular cytogenetic approach is identification of suitable genetic markers which distinguish high-risk MGUS patients. Cytogenetic analysis showed that the same chromosomal abnormalities found in MM, both structural and numerical, are already found in precancerous plasma cells. There are especially primary IGH (14q32) translocations, in most cases with chromosomal loci including genes CCND1 (11q13), FGFR3 (4p16) and MAF (16q23), as well as trisomies of chromosomes 3, 5, 7, 9 and monosomy of chromosome 13. However, specific chromosomal changes that could reliably predict the risk of transition from precancerosis into malignancy have not been identified. This paper summarizes the current knowledge about significance of chromosomal abnormalities in MGUS pathogenesis and in transformation from this precancerosis into tumor.

• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• cytogenetické vyšetření metody   využití   MeSH
• financování organizované MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   prevence a kontrola   MeSH
• monoklonální gamapatie nejasného významu diagnóza   krev   MeSH
• prekancerózy diagnóza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH