Východisko. Leighův syndrom, subakutní nekrotizující encephalopatie, je závažné onemocnění ze skupiny mitochondriálních poruch energetického metabolizmu. Klinicky se obvykle projevuje v prvním až třetím roce života rychle progredujícím neurodegenerativním onemocněním se zástavou a regresem psychomotorického vývoje. Onemocnění je nejčastěji způsobeno poruchou funkce cytochrom c oxidázy (COX) na podkladě mutací v SURF1 genu, který kóduje protein vnitřní mitochondriální membrány zapojený do biogeneze a asemblace COX. Metody a výsledky. Aktivity komplexů mitochondriálního dýchacího řetězce v izolovaných lymfocytech, trombocytech, svalových mitochondriích a kultivovaných fibroblastech byly stanoveny spektrofotometricky. U sedmi dětí s Leighovým syndromem jsme nalezli generalizovanou poruchu funkce COX. Dvourozměrná elektroforéza mitochondriálních proteinů ukázala změněný asemblační obraz COX. Western blot analýza mitochondrií nebo mitoplastů s anti-hSurf1 protilátkou (dar Dr. E. A. Shoubridge) ukázala u pěti vyšetřovaných dětí nepřítomnost Surf1 proteinu. Molekulárně genetická analýza prokázala u šesti ze sedmi vyšetřovaných dětí přítomnost známých mutací v SURF1 genu, u sedmého dítěte byla nalezena nová, dosud nepopsaná mutace 574C>T. Závěry. Diagnostika mitochondriálních onemocnění vyžaduje úzkou spolupráci postižených rodin s kliniky a specializovanými laboratořemi. Léčba Leighova syndromu je pouze symptomatická a prognóza onemocnění je krajně nepříznivá. Včasná diagnostika na biochemické a molekulárně genetické úrovni je nezbytná pro potřeby genetického poradenství a prenatální diagnostiky v postižených rodinách.

Background. Leigh disease, subacute necrotizing encephalopathy, is a serious mitochondrial disorder of energy- -providing metabolism. Clinical presentation usually starts in infancy as a progressive neurodegenerative disorder with retardation and regression of psychomotor development. The most common form of the disease is associated with deficiency of the cytochrome c oxidase (COX) due to SURF1 gene mutations. SURF1 encodes an inner mitochondrial membrane protein involved in the biogenesis and assembly of COX complex. Methods and Results. The activities of mitochondrial respiratory chain complexes were determined spectrophotometrically in isolated lymphocytes, platelets, muscle mitochondria and cultured fibroblasts. Generalised decrease of COX activity was found in 7 children with typical symptoms of Leigh disease. Two-dimensional electrophoresis of mitochondrial proteins showed altered assembly pattern of COX. As demonstrated by Western blot analysis of mitochondria or mitoplasts with anti-hSurf1 antibodies (gift fromDr. E. A. Shoubridge), the Surf1 protein was absent in all 5 investigated patients. Molecular analyses in the 7 patients revealed the presence of mutations in the SURF1 gene – six patients harboured previously described SURF1 mutations, a new mutation 574C>T was found in one patient. Conclusions. The co-operation among the patient’s families, clinicians and specialised laboratories is essential for the diagnostic of mitochondrial disorders. The treatment of Leigh syndrome is only symptomatic and the prognosis of the disease is unfavourable. The diagnostics on biochemical andmolecular level is necessary for genetic counselling and prenatal diagnosis in affected families.

• MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny MeSH
• Leighova nemoc diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny MeSH
• mitochondrie patologie   MeSH
• molekulární biologie metody   MeSH
• mutace MeSH
• respirační komplex IV MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

The recent description of biallelic DNAJC30 variants in Leber hereditary optic neuropathy (LHON) and Leigh syndrome challenged the longstanding assumption for LHON to be exclusively maternally inherited and broadened the genetic spectrum of Leigh syndrome, the most frequent paediatric mitochondrial disease. Herein, we characterize 28 so far unreported individuals from 26 families carrying a homozygous DNAJC30 p.Tyr51Cys founder variant, 24 manifesting with LHON, two manifesting with Leigh syndrome, and two remaining asymptomatic. This collection of unreported variant carriers confirms sex-dependent incomplete penetrance of the homozygous variant given a significant male predominance of disease and the report of asymptomatic homozygous variant carriers. The autosomal recessive LHON patients demonstrate an earlier age of disease onset and a higher rate of idebenone-treated and spontaneous recovery of vision in comparison to reported figures for maternally inherited disease. Moreover, the report of two additional patients with childhood- or adult-onset Leigh syndrome further evidences the association of DNAJC30 with Leigh syndrome, previously only reported in a single childhood-onset case.

• MeSH
• dědičné atrofie optického nervu MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu * genetika   MeSH
• Leighova nemoc * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• Leighova nemoc genetika   MeSH
• lidé MeSH
• proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• transport elektronů metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• kyslík metabolismus   MeSH
• Leighova nemoc MeSH
• lidé MeSH
• proteiny genetika   MeSH
• respirační komplex IV MeSH
• spotřeba kyslíku fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• Leighova nemoc * genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• konzilia MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Nizozemsko MeSH

• MeSH
• deficit cytochrom-c-oxidázy MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• financování organizované MeSH
• Leighova nemoc enzymologie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• western blotting MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• centrální nervový systém patologie   MeSH
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• laktáty krev   MeSH
• Leighova nemoc farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• pyruvátdehydrogenasový komplex MeSH
• pyruváty krev   MeSH
• respirační komplex IV MeSH
• sukcinátcytochrom c oxidoreduktasa MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východisko. Heteroplazmická mutace 8993 T>G mitochondriální DNA (mtDNA) v genu pro podjednotku 6 F0F1-ATPsyntázy se nejčastěji projevuje syndromem NARP (Neurogenic Muscle Weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa) nebo Leighovým syndromem. Předmětem sdělení je popis klinických příznaků a výsledků biochemických a molekulárně genetických vyšetření u sedmi postižených dětí ze dvou rodin s výskytem mtDNA mutace 8993 T>G. Metody a výsledky. U sedmi dětí, které se narodily ve dvou pokrevně nepříbuzných rodinách po fyziologickém těhotenství v termínu a s normální porodní hmotností, se v kojenecké věku rozvinulo neprospívání, progredující hypotonický syndrom nebo naopak kvadruspasticita, zástava psychomotorického vývoje, kardiomyopatie, hepatopatie a hyperlaktacidémie. Pět dětí zemřelo v prvním roce života v průběhu respiračního onemocnění, jedna dívka zemřela pod obrazem syndromu náhlého úmrtí. Pouze jediný chlapec s kvadruspasticitou a úplnou zástavou psychomotorického vývoje žije ve věku 8 let. Molekulární analýza u všech vyšetřovaných dětí a jejich klinicky zdravých matek prokázala přítomnost heteroplazmické mutace mtDNA 8993 T>G. Zatímco hladina heteroplazmie mtDNA mutace 8993 T>G u obou matek byla v rozmezí 15–22 %, u vyšetřovaných dětí byl podíl mutované mtDNA ve všech studovaných tkáních vyšší než 90 %. Závěry. Klinické projevy heteroplazmické mtDNA mutace 8993 T>G bývají heterogenní, ale při heteroplazmii nad 90 % jsou nejen velice závažné, ale obvykle i neslučitelné s životem. V obou vyšetřovaných rodinách došlo mezi dvěma generacemi k prudkému nárůstu hladiny heteroplazmie mtDNA mutace 8993 T>G.

Background. The most frequent manifestations of heteroplasmic mitochondrial DNA (mtDNA) mutation 8993 T>G are Leigh syndrome or NARP syndrome (Neurogenic Muscle Weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa). The authors describe heterogeneity of clinical symptoms and results of biochemical and molecular analyses in seven severely clinically affected children from two unrelated families with heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G. Methods and Results. Seven clinically affected children from two unrelated families were born in term after an uneventful pregnancy. The failure to thrive, psychomotor retardation, hypotonic or spastic quadruparesis, hypertrophic cardiomyopathy, hepatopathy and hyperlactacidaemia developed after birth. Five children died in the first year of life during acute respiratory infection, one girl died at the age of 3 months with sudden death syndrome, only one boy with spastic quadruparesis and severe psychomotor retardation survived to the age of 8 years.Molecular analyses in all investigated children and their clinically non-affected mothers revealed the presence of heteroplasmic mtDNA mutation 8993 T>G. Mutated copies of mtDNA molecules in maternal tissues were in the range of 15–22 %. The mutation load in all analysed children’s tissues was higher than 90 %. Conclusions. A broad spectrum of clinical symptoms may be observed in families with heteroplasmic mtDNA mutations 8993 T>G. Affected children with a mutation load higher than 90 % usually do not survive after infancy. In both investigated families, a profound increase in the levels of heteroplasmy of mtDNA mutation 8993 T>G was observed in two subsequent generations.

• MeSH
• acidóza laktátová MeSH
• adenosintrifosfát MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• Leighova nemoc genetika   MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mutace MeSH
• retinopathia pigmentosa genetika   MeSH
• svalová slabost genetika   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

INTRODUCTION: Mitochondrial disorders (MD) may manifest in neonates, but early diagnosis is difficult. In this study, clinical and laboratory data were analyzed in 129 patients with neonatal onset of MD to identify any association between specific mitochondrial diseases and their symptoms with the aim of optimizing diagnosis. MATERIALS AND METHODS: Retrospective clinical and laboratory data were evaluated in 461 patients (331 families) with confirmed MD. RESULTS: The neonatal onset of MD was reported in 28% of the patients. Prematurity, intrauterine growth retardation and hypotonia necessitating ventilatory support were present in one-third, cardiomyopathy in 40%, neonatal seizures in 16%, Leigh syndrome in 15%, and elevated lactate level in 87%. Hyperammonemia was observed in 22 out of 52 neonates. Complex I deficiency was identified in 15, complex III in one, complex IV in 23, complex V in 31, combined deficiency of several complexes in 53, and PDH complex deficiency was identified in six patients. Molecular diagnosis was confirmed in 49 cases, including a newborn with a 9134A>G mutation in the MTATP6 gene, which has not been described previously. CONCLUSION: The most significant finding is the high incidence of neonatal cardiomyopathy and hyperammonemia. Based on our experience, we propose a diagnostic flowchart applicable to critically ill neonates suspicious for MD. This tool will allow for the use of direct molecular genetic analyses without the need for muscle biopsies in neonates with Alpers, Barth, MILS and Pearson syndromes, SCO1, SCO2, TMEM70, ATP5E, SUCLG1 gene mutations and PDH complex deficiency.

• MeSH
• hyperamonemie diagnóza   genetika   MeSH
• kardiomyopatie diagnóza   genetika   MeSH
• Leighova nemoc krev   diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální nemoci krev   diagnóza   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• novorozenec nedonošený MeSH
• novorozenec MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• růstová retardace plodu krev   diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH