Memantine
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Vývoj neuroprotektivních léčiv je v současné době zaměřen na látky inhibující neurotransmisi zprostředkovanou excitačními aminokyselinami a na látky s antioxidačními vlastnostmi. Nízkoafinitní antagonista NMDA receptorů memantin, dimethyl-derivát amantadinu, je nadějnou látkou tohoto typu. Článek podává přehled o memantinu jako novém léčivu, které by mohlo být využito u četných poruch CNS.
The development of neuroprotective agents is currently focusing on drugs that inhibit excitatory amino acid neurotransmission or exert antioxidant properties. Low affinity NMDA receptor antagonist memantine, dimethyl derivative of amantadine, is a promising compound of this type. The aim of this article is to give a review of memantine as a new therapeutic agent in numerous CNS disorders.
- Klíčová slova
- AKATIONOL,
- MeSH
- adamantan aplikace a dávkování chemie terapeutické užití MeSH
- demence farmakoterapie MeSH
- glutamátové receptory účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- memantin MeSH
- nemoci mozku farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- Alzheimerova nemoc diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin MeSH
- farmakoterapie metody MeSH
- glutamátové receptory MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- lidé MeSH
- memantin farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- vaskulární demence diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory patří do skupiny ionotropních glutamátových receptorů, které společně s dalším podtypem glutamátových receptorů - AMPA/kainátovým receptorem zprostředkovávají rychlý synaptický přenos na většině excitačních synapsí v centrální nervové soustavě. NMDA receptory hrají zásadní úlohu pro zajištění komplexních funkcí nervové soustavy jako celku. Jejich aktivace je nutná pro navození dlouhodobé potenciace synaptického přenosu (LTP), o níž se předpokládá, že představuje buněčný mechanizmus, který se ve specifických oblastech nervové soustavy uplatňuje na vytváření paměťových stop. Nadměrná aktivace NMDA receptorů vede k patologickým procesům, které mohou vyústit až ve specifickou formu smrti neuronů (excitotoxicita). Existují experimentální důkazy o tom, že se excitotoxicita podílí na vzniku celé řady neurodegenerativních onemocnění a že antagonisté NMDA receptorů mohou představovat terapeutický potenciál pro léčbu onemocnění vykazující jak akutní, tak chronické formy neurodegenerace včetně Alzheimerovy demence. Memantin je látkou, která akompetitivním a napěťově závislým způsobem blokuje iontové kanály NMDA receptorů a existují důkazy o tom, že zlepšuje kognitivní funkce a zpomaluje jejich zhoršování u Alzheimerovy demence. Cílem tohoto přehledu je shrnout současné poznatky o mechanizmech působení memantinu na NMDA receptorech a představy o jeho možném využití při léčbě některých klinických syndromů, s nimiž se setkáváme u neurodegenerativních chorob, především Alzheimerovy demence.
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors belong to the group of ionotropic glutamate receptors and together with AMPA/kainate receptors mediate fast excitatory synaptic transmission in the brain and spinal cord and play a key role in maintaining complex functions of the central nervous system. Their activation is an important step in the induction of long term changes in the efficacy of synaptic transmission (LTP) that is considered to represent the cellular mechanism underlying memory acquisition in specific brain regions. Excessive activation of NMDA receptors results in pathological states that may lead to a specific form of neuronal cell death (excitotoxicity). Experimental evidence suggests that excitotoxicity participates in the pathogenesis of many neurodegenerative disorders of the central nervous system. Therefore, NMDA receptor antagonists may act as potential therapeutic agents in both, the acute and chronic forms of neurodegeneration. Memantine is an uncompetitive and voltage-dependent blocker of NMDA receptor channels and was shown beneficial in improving cognition and slowing the progression of Alzheimer-s disease. The aim of this review is to summarize the present knowledge on the mechanisms involved in the effects of memantine on NMDA receptors and the ideas on its use as a potential remedy in the treatment of clinical symptoms that accompany Alzheimer-s dementia.
- MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamátové receptory účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- memantin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- neurodegenerativní nemoci farmakoterapie MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory fyziologie terapeutické užití MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Nerve agents pose a real threat to both the military and civil populations, but the current treatment of the poisoning is unsatisfactory. Thus, we studied the efficacy of prophylactic use of memantine alone or in combination with clinically used reversible acetylcholinesterase inhibitors (pyridostigmine, donepezil, rivastigmine) against soman. In addition, we tested their influence on post-exposure therapy consisting of atropine and asoxime. Pyridostigmine alone failed to decrease the acute toxicity of soman. But all clinically used acetylcholinesterase inhibitors administered alone reduced the acute toxicity, with donepezil showing the best efficacy. The combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors attenuated soman acute toxicity significantly. The pretreatment administered alone or in combinations influenced the efficacy of post-exposure treatment in a similar fashion: (i) pyridostigmine or memantine alone did not affect the antidotal treatment, (ii) centrally acting reversible acetylcholinesterase inhibitors alone increased the antidotal treatment slightly, (iii) combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors increased the antidotal treatment more markedly. In conclusion, memantine alone failed to decrease the acute toxicity of soman or increase post-exposure antidotal treatment efficacy. The combination of memantine with donepezil significantly increased post-exposure effectiveness (together 5.12, pretreatment alone 1.72). Both drugs, when applied together, mitigate soman toxicity and boost post-exposure treatment.
- MeSH
- acetylcholinesterasa metabolismus MeSH
- antiparkinsonika aplikace a dávkování MeSH
- cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování toxicita MeSH
- donepezil aplikace a dávkování MeSH
- dopaminové látky aplikace a dávkování MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- memantin aplikace a dávkování MeSH
- myši MeSH
- preexpoziční profylaxe metody MeSH
- soman toxicita MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Memantin je parciální a nekompetitivní inhibitor ionotropních receptorů excitačních aminokyselin typu NMDA (N-metyl-D-aspar- tát). Při použití u Alzheimerovy choroby i dalších demencí zlepšuje jednak mechanizmus dlouhodobé potenciace – jeden ze základních mechanizmů paměti, jednak působí neuroprotektivně tím, že snižuje nadměrný influx kalcia do neuronů, a tak brání neuronální apoptóze. V otevřeném klinickém sledování byl hodnocen účinek osmnáctitýdenního podávání terapeutických dávek memantinu pacientům, trpícím středně těžkou až pokročilou formou demence při Alzheimerovìě chorobě. Memantin byl velmi dobře tolerován a po jeho podávání nastalo signifikantní zlepšení jak v testu MMSE, tak v testu aktivit denního života dle Barthelové.
Memantine is partial, non-competitive inhibitor of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors of excitatory aminoacids. If it is use d in patients suffering from Alzheimer ́s disease and another dementias, memantine improves the mechanism of long-term potentiatio n – one of the basic mechanisms of memory. Moreover, memantine decreases high influx of calcium into neurons and thus it decrease s the amount of apoptotic events in neurons. In the open clinical investigation, there were evaluated the effects of 18 weeks the rapy with therapeutic doses of memantine in patients suffering from medium to advanced Alzheimer dementia. There was a very good tolerabi lity of memantine. Patients were significatnly improved in tests Mini-Mental State Examinations and The Activity of Daily Living (Barth el).
- MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie MeSH
- demence etiologie farmakoterapie komplikace MeSH
- excitační aminokyseliny farmakokinetika MeSH
- hodnocení léčiv metody statistika a číselné údaje MeSH
- lidé MeSH
- memantin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- psychiatrické posuzovací škály statistika a číselné údaje MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
Chronic sensitization to serotonin 1A and 7 receptors agonist 8-OH-DPAT induces compulsive checking and perseverative behavior. As such, it has been used to model obsessive-compulsive disorder (OCD)-like behavior in mice and rats. In this study, we tested spatial learning in the 8-OH-DPAT model of OCD and the effect of co-administration of memantine and riluzole-glutamate-modulating agents that have been shown to be effective in several clinical trials. Rats were tested in the active place avoidance task in the Carousel maze, where they learned to avoid the visually imperceptible shock sector. All rats were subcutaneously injected with 8-OH-DPAT (0.25 mg/kg) or saline (control group) during habituation. During acquisition, they were pretreated with riluzole (1 mg/kg), memantine (1 mg/kg), or saline solution 30 min before each session and injected with 8-OH-DPAT ("OH" groups) or saline ("saline" groups) right before the experiment. We found that repeated application of 8-OH-DPAT during both habituation and acquisition significantly increased locomotion, but it impaired the ability to avoid the shock sector. However, the application of 8-OH-DPAT in habituation had no impact on the learning process if discontinued in acquisition. Similarly, memantine and riluzole did not affect the measured parameters in the "saline" groups, but in the "OH" groups, they significantly increased locomotion. In addition, riluzole increased the number of entrances and decreased the maximum time avoided of the shock sector. We conclude that monotherapy with glutamate-modulating agents does not reduce but exacerbates cognitive symptoms in the animal model of OCD.
- MeSH
- 8-hydroxy-2-(di-N-propylamino)tetralin škodlivé účinky farmakologie MeSH
- chování zvířat účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- memantin farmakologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- obsedantně kompulzivní porucha * chemicky indukované farmakoterapie patofyziologie MeSH
- paměť účinky léků MeSH
- potkani Long-Evans MeSH
- prostorové učení účinky léků MeSH
- riluzol farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. It is characterized as a multi-factorial disorder with a prevalent genetic component. Due to the unknown etiology, current treatment based on acetylcholinesterase (AChE) inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) antagonist is effective only temporary. It seems that curative treatment will necessarily be complex due to the multifactorial nature of the disease. In this context, the so-called "multi-targeting" approach has been established. OBJECTIVES: The aim of this study was to develop a multi-target-directed ligand (MTDL) combining the support for the cholinergic system by inhibition of AChE and at the same time ameliorating the burden caused by glutamate excitotoxicity mediated by the NMDAR receptors. METHODS: We have applied common approaches of organic chemistry to prepare a hybrid of 6-chlorotacrine and memantine. Then, we investigated its blocking ability towards AChE and NMDRS in vitro, as well as its neuroprotective efficacy in vivo in the model of NMDA-induced lessions. We also studied cytotoxic potential of the compound and predicted the ability to cross the blood-brain barrier. RESULTS: A novel molecule formed by combination of 6-chlorotacrine and memantine proved to be a promising multipotent hybrid capable of blocking the action of AChE as well as NMDARs. The presented hybrid surpassed the AChE inhibitory activity of the parent compound 6-Cl-THA twofold. According to results it has been revealed that our novel hybrid blocks NMDARs in the same manner as memantine, potently inhibits AChE and is predicted to cross the blood-brain barrier via passive diffusion. Finally, the MTDL design strategy was indicated by in vivo results which showed that the novel 6-Cl-THA-memantine hybrid displayed a quantitatively better neuroprotective effect than the parent compound memantine. CONCLUSION: We conclude that the combination of two pharmacophores with a synergistic mechanism of action into a single molecule offers great potential for the treatment of CNS disorders associated with cognitive decline and/or excitotoxicity mediated by NMDARs.
- MeSH
- acetylcholinesterasa metabolismus MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie metabolismus MeSH
- CHO buňky MeSH
- cholinesterasové inhibitory chemická syntéza farmakologie MeSH
- Cricetulus MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- hematoencefalická bariéra účinky léků metabolismus MeSH
- kapilární permeabilita MeSH
- kyselina glutamová metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- memantin chemická syntéza farmakologie MeSH
- neuroprotektivní látky chemická syntéza farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- takrin analogy a deriváty chemická syntéza farmakologie MeSH
- techniky tkáňových kultur MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Kazuistika ilustruje efekt memantinu u dříve profesně úspěšného lékaře v průběhu jeho onemocnění od 81. do 85. roku věku, při ošetřování v domácím prostředí. Během 6 týdnů medikace se u nemocného obnovily kognitivní a exekutivní funkce do téměř premorbidní úrovně sociální adaptability. Léčba memantinem vykazuje také zanedbatelné riziko nežádoucích vedlejších účinků. Navozuje se proto otázka účelnosti zavedení standardu terapie memantinem jako léku první volby.
A case report illustrates the effect of memantine in a previously professionally successful physician during the course of his disease from 81 to 85 years of age when cared for in a home setting. During six weeks of medication, the patient regained cognitive and executive functions of almost premorbid level of social adaptability. Treatment with memantine exhibits a negligible risk of adverse side effects. This raises the question of usefulness of establishing the treatment with memantine as the first-choice drug therapy.
- Klíčová slova
- tiaprid, sociální stimulace, CT obraz, histologický nález, škály pro symptomatologii AD,
- MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie MeSH
- domácí ošetřování MeSH
- donepezil MeSH
- lidé MeSH
- memantin farmakologie terapeutické užití MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Aging and age-related neurodegenerative disorders are characterized by the dysfunction or loss of brain nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), and these changes may be related to other senescence markers, such as oxidative stress and DNA repair dysfunction. However, the mechanism of nAChR loss in the aging brain and the modification of this process by drugs (e.g., memantine, Mem) are not yet fully understood. To study whether the differences in nAChR expression in the rat brain occur due to aging or oxidative stress and are modulated by Mem, we analyzed nAChR subunits (at RNA and protein levels) and other biomarkers by real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) and Western blot validation. Twenty-one female Wistar rats were divided into four groups, depending on age, and the oldest group received injections of Mem or water with the use of intragastric catheters. We studied the cerebral grey matter (CGM), subcortical white matter (SCWM), and cerebellum (Ce). Results showed an age-related decrease of α7 nAChR mRNA level in SCWM. The α7 nAChR mRNA loss was accompanied by reduced expression of 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1) and an increased tumor necrosis factor alpha (TNFα) level. In the water group, we observed a higher level of α7 nAChR protein in the SCWM and Ce. Biomarker levels changed, but to a different extent depending on the brain area. Importantly, the dysfunction in antioxidative status was stopped and even regressed under Mem treatment. After two weeks of treatment, an increase in TP53 protein level and a decrease in 8-oxo-2'deoxyguanosine (8-oxo-2'dG) level were observed. We conclude that Mem administration may be protective against the senescence process by antioxidative mechanisms.
- MeSH
- alfa7 nikotinové acetylcholinové receptory metabolismus genetika MeSH
- DNA-glykosylasy metabolismus genetika MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- memantin * farmakologie MeSH
- mozek * metabolismus účinky léků patologie MeSH
- neurony metabolismus účinky léků MeSH
- nikotinové receptory * metabolismus genetika MeSH
- oxidační stres * účinky léků MeSH
- poškození DNA * účinky léků MeSH
- potkani Wistar * MeSH
- stárnutí * metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH