Vývoj neuroprotektivních léčiv je v současné době zaměřen na látky inhibující neurotransmisi zprostředkovanou excitačními aminokyselinami a na látky s antioxidačními vlastnostmi. Nízkoafinitní antagonista NMDA receptorů memantin, dimethyl-derivát amantadinu, je nadějnou látkou tohoto typu. Článek podává přehled o memantinu jako novém léčivu, které by mohlo být využito u četných poruch CNS.

The development of neuroprotective agents is currently focusing on drugs that inhibit excitatory amino acid neurotransmission or exert antioxidant properties. Low affinity NMDA receptor antagonist memantine, dimethyl derivative of amantadine, is a promising compound of this type. The aim of this article is to give a review of memantine as a new therapeutic agent in numerous CNS disorders.

• Klíčová slova
• AKATIONOL,
• MeSH
• adamantan aplikace a dávkování   chemie   terapeutické užití   MeSH
• demence farmakoterapie   MeSH
• glutamátové receptory účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• memantin MeSH
• nemoci mozku farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc diagnóza   farmakoterapie   patologie   MeSH
• antagonisté excitačních aminokyselin MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• glutamátové receptory MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• memantin farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• vaskulární demence diagnóza   farmakoterapie   patologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory patří do skupiny ionotropních glutamátových receptorů, které společně s dalším podtypem glutamátových receptorů - AMPA/kainátovým receptorem zprostředkovávají rychlý synaptický přenos na většině excitačních synapsí v centrální nervové soustavě. NMDA receptory hrají zásadní úlohu pro zajištění komplexních funkcí nervové soustavy jako celku. Jejich aktivace je nutná pro navození dlouhodobé potenciace synaptického přenosu (LTP), o níž se předpokládá, že představuje buněčný mechanizmus, který se ve specifických oblastech nervové soustavy uplatňuje na vytváření paměťových stop. Nadměrná aktivace NMDA receptorů vede k patologickým procesům, které mohou vyústit až ve specifickou formu smrti neuronů (excitotoxicita). Existují experimentální důkazy o tom, že se excitotoxicita podílí na vzniku celé řady neurodegenerativních onemocnění a že antagonisté NMDA receptorů mohou představovat terapeutický potenciál pro léčbu onemocnění vykazující jak akutní, tak chronické formy neurodegenerace včetně Alzheimerovy demence. Memantin je látkou, která akompetitivním a napěťově závislým způsobem blokuje iontové kanály NMDA receptorů a existují důkazy o tom, že zlepšuje kognitivní funkce a zpomaluje jejich zhoršování u Alzheimerovy demence. Cílem tohoto přehledu je shrnout současné poznatky o mechanizmech působení memantinu na NMDA receptorech a představy o jeho možném využití při léčbě některých klinických syndromů, s nimiž se setkáváme u neurodegenerativních chorob, především Alzheimerovy demence.

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors belong to the group of ionotropic glutamate receptors and together with AMPA/kainate receptors mediate fast excitatory synaptic transmission in the brain and spinal cord and play a key role in maintaining complex functions of the central nervous system. Their activation is an important step in the induction of long term changes in the efficacy of synaptic transmission (LTP) that is considered to represent the cellular mechanism underlying memory acquisition in specific brain regions. Excessive activation of NMDA receptors results in pathological states that may lead to a specific form of neuronal cell death (excitotoxicity). Experimental evidence suggests that excitotoxicity participates in the pathogenesis of many neurodegenerative disorders of the central nervous system. Therefore, NMDA receptor antagonists may act as potential therapeutic agents in both, the acute and chronic forms of neurodegeneration. Memantine is an uncompetitive and voltage-dependent blocker of NMDA receptor channels and was shown beneficial in improving cognition and slowing the progression of Alzheimer-s disease. The aim of this review is to summarize the present knowledge on the mechanisms involved in the effects of memantine on NMDA receptors and the ideas on its use as a potential remedy in the treatment of clinical symptoms that accompany Alzheimer-s dementia.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glutamátové receptory účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• memantin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• neurodegenerativní nemoci farmakoterapie   MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Nerve agents pose a real threat to both the military and civil populations, but the current treatment of the poisoning is unsatisfactory. Thus, we studied the efficacy of prophylactic use of memantine alone or in combination with clinically used reversible acetylcholinesterase inhibitors (pyridostigmine, donepezil, rivastigmine) against soman. In addition, we tested their influence on post-exposure therapy consisting of atropine and asoxime. Pyridostigmine alone failed to decrease the acute toxicity of soman. But all clinically used acetylcholinesterase inhibitors administered alone reduced the acute toxicity, with donepezil showing the best efficacy. The combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors attenuated soman acute toxicity significantly. The pretreatment administered alone or in combinations influenced the efficacy of post-exposure treatment in a similar fashion: (i) pyridostigmine or memantine alone did not affect the antidotal treatment, (ii) centrally acting reversible acetylcholinesterase inhibitors alone increased the antidotal treatment slightly, (iii) combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors increased the antidotal treatment more markedly. In conclusion, memantine alone failed to decrease the acute toxicity of soman or increase post-exposure antidotal treatment efficacy. The combination of memantine with donepezil significantly increased post-exposure effectiveness (together 5.12, pretreatment alone 1.72). Both drugs, when applied together, mitigate soman toxicity and boost post-exposure treatment.

• MeSH
• acetylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• antiparkinsonika aplikace a dávkování   MeSH
• cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• donepezil aplikace a dávkování   MeSH
• dopaminové látky aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• memantin aplikace a dávkování   MeSH
• myši MeSH
• preexpoziční profylaxe metody   MeSH
• soman toxicita   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Memantin je parciální a nekompetitivní inhibitor ionotropních receptorů excitačních aminokyselin typu NMDA (N-metyl-D-aspar- tát). Při použití u Alzheimerovy choroby i dalších demencí zlepšuje jednak mechanizmus dlouhodobé potenciace – jeden ze základních mechanizmů paměti, jednak působí neuroprotektivně tím, že snižuje nadměrný influx kalcia do neuronů, a tak brání neuronální apoptóze. V otevřeném klinickém sledování byl hodnocen účinek osmnáctitýdenního podávání terapeutických dávek memantinu pacientům, trpícím středně těžkou až pokročilou formou demence při Alzheimerovìě chorobě. Memantin byl velmi dobře tolerován a po jeho podávání nastalo signifikantní zlepšení jak v testu MMSE, tak v testu aktivit denního života dle Barthelové.

Memantine is partial, non-competitive inhibitor of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors of excitatory aminoacids. If it is use d in patients suffering from Alzheimer ́s disease and another dementias, memantine improves the mechanism of long-term potentiatio n – one of the basic mechanisms of memory. Moreover, memantine decreases high influx of calcium into neurons and thus it decrease s the amount of apoptotic events in neurons. In the open clinical investigation, there were evaluated the effects of 18 weeks the rapy with therapeutic doses of memantine in patients suffering from medium to advanced Alzheimer dementia. There was a very good tolerabi lity of memantine. Patients were significatnly improved in tests Mini-Mental State Examinations and The Activity of Daily Living (Barth el).

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• demence etiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• excitační aminokyseliny farmakokinetika   MeSH
• hodnocení léčiv metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• lidé MeSH
• memantin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• psychiatrické posuzovací škály statistika a číselné údaje   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Chronic sensitization to serotonin 1A and 7 receptors agonist 8-OH-DPAT induces compulsive checking and perseverative behavior. As such, it has been used to model obsessive-compulsive disorder (OCD)-like behavior in mice and rats. In this study, we tested spatial learning in the 8-OH-DPAT model of OCD and the effect of co-administration of memantine and riluzole-glutamate-modulating agents that have been shown to be effective in several clinical trials. Rats were tested in the active place avoidance task in the Carousel maze, where they learned to avoid the visually imperceptible shock sector. All rats were subcutaneously injected with 8-OH-DPAT (0.25 mg/kg) or saline (control group) during habituation. During acquisition, they were pretreated with riluzole (1 mg/kg), memantine (1 mg/kg), or saline solution 30 min before each session and injected with 8-OH-DPAT ("OH" groups) or saline ("saline" groups) right before the experiment. We found that repeated application of 8-OH-DPAT during both habituation and acquisition significantly increased locomotion, but it impaired the ability to avoid the shock sector. However, the application of 8-OH-DPAT in habituation had no impact on the learning process if discontinued in acquisition. Similarly, memantine and riluzole did not affect the measured parameters in the "saline" groups, but in the "OH" groups, they significantly increased locomotion. In addition, riluzole increased the number of entrances and decreased the maximum time avoided of the shock sector. We conclude that monotherapy with glutamate-modulating agents does not reduce but exacerbates cognitive symptoms in the animal model of OCD.

• MeSH
• 8-hydroxy-2-(di-N-propylamino)tetralin škodlivé účinky   farmakologie   MeSH
• chování zvířat účinky léků   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• memantin farmakologie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• obsedantně kompulzivní porucha * chemicky indukované   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• paměť účinky léků   MeSH
• potkani Long-Evans MeSH
• prostorové učení účinky léků   MeSH
• riluzol farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. It is characterized as a multi-factorial disorder with a prevalent genetic component. Due to the unknown etiology, current treatment based on acetylcholinesterase (AChE) inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) antagonist is effective only temporary. It seems that curative treatment will necessarily be complex due to the multifactorial nature of the disease. In this context, the so-called "multi-targeting" approach has been established. OBJECTIVES: The aim of this study was to develop a multi-target-directed ligand (MTDL) combining the support for the cholinergic system by inhibition of AChE and at the same time ameliorating the burden caused by glutamate excitotoxicity mediated by the NMDAR receptors. METHODS: We have applied common approaches of organic chemistry to prepare a hybrid of 6-chlorotacrine and memantine. Then, we investigated its blocking ability towards AChE and NMDRS in vitro, as well as its neuroprotective efficacy in vivo in the model of NMDA-induced lessions. We also studied cytotoxic potential of the compound and predicted the ability to cross the blood-brain barrier. RESULTS: A novel molecule formed by combination of 6-chlorotacrine and memantine proved to be a promising multipotent hybrid capable of blocking the action of AChE as well as NMDARs. The presented hybrid surpassed the AChE inhibitory activity of the parent compound 6-Cl-THA twofold. According to results it has been revealed that our novel hybrid blocks NMDARs in the same manner as memantine, potently inhibits AChE and is predicted to cross the blood-brain barrier via passive diffusion. Finally, the MTDL design strategy was indicated by in vivo results which showed that the novel 6-Cl-THA-memantine hybrid displayed a quantitatively better neuroprotective effect than the parent compound memantine. CONCLUSION: We conclude that the combination of two pharmacophores with a synergistic mechanism of action into a single molecule offers great potential for the treatment of CNS disorders associated with cognitive decline and/or excitotoxicity mediated by NMDARs.

• MeSH
• acetylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• CHO buňky MeSH
• cholinesterasové inhibitory chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• Cricetulus MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• hematoencefalická bariéra účinky léků   metabolismus   MeSH
• kapilární permeabilita MeSH
• kyselina glutamová metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• memantin chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• neuroprotektivní látky chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• receptory N-methyl-D-aspartátu antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• takrin analogy a deriváty   chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• techniky tkáňových kultur MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• cholinesterasové inhibitory terapeutické užití   MeSH
• demence farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• memantin farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kazuistika ilustruje efekt memantinu u dříve profesně úspěšného lékaře v průběhu jeho onemocnění od 81. do 85. roku věku, při ošetřování v domácím prostředí. Během 6 týdnů medikace se u nemocného obnovily kognitivní a exekutivní funkce do téměř premorbidní úrovně sociální adaptability. Léčba memantinem vykazuje také zanedbatelné riziko nežádoucích vedlejších účinků. Navozuje se proto otázka účelnosti zavedení standardu terapie memantinem jako léku první volby.

A case report illustrates the effect of memantine in a previously professionally successful physician during the course of his disease from 81 to 85 years of age when cared for in a home setting. During six weeks of medication, the patient regained cognitive and executive functions of almost premorbid level of social adaptability. Treatment with memantine exhibits a negligible risk of adverse side effects. This raises the question of usefulness of establishing the treatment with memantine as the first-choice drug therapy.

• Klíčová slova
• tiaprid, sociální stimulace, CT obraz, histologický nález, škály pro symptomatologii AD,
• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• domácí ošetřování MeSH
• donepezil MeSH
• lidé MeSH
• memantin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Aging and age-related neurodegenerative disorders are characterized by the dysfunction or loss of brain nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), and these changes may be related to other senescence markers, such as oxidative stress and DNA repair dysfunction. However, the mechanism of nAChR loss in the aging brain and the modification of this process by drugs (e.g., memantine, Mem) are not yet fully understood. To study whether the differences in nAChR expression in the rat brain occur due to aging or oxidative stress and are modulated by Mem, we analyzed nAChR subunits (at RNA and protein levels) and other biomarkers by real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) and Western blot validation. Twenty-one female Wistar rats were divided into four groups, depending on age, and the oldest group received injections of Mem or water with the use of intragastric catheters. We studied the cerebral grey matter (CGM), subcortical white matter (SCWM), and cerebellum (Ce). Results showed an age-related decrease of α7 nAChR mRNA level in SCWM. The α7 nAChR mRNA loss was accompanied by reduced expression of 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1) and an increased tumor necrosis factor alpha (TNFα) level. In the water group, we observed a higher level of α7 nAChR protein in the SCWM and Ce. Biomarker levels changed, but to a different extent depending on the brain area. Importantly, the dysfunction in antioxidative status was stopped and even regressed under Mem treatment. After two weeks of treatment, an increase in TP53 protein level and a decrease in 8-oxo-2'deoxyguanosine (8-oxo-2'dG) level were observed. We conclude that Mem administration may be protective against the senescence process by antioxidative mechanisms.

• MeSH
• alfa7 nikotinové acetylcholinové receptory metabolismus   genetika   MeSH
• DNA-glykosylasy metabolismus   genetika   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• memantin * farmakologie   MeSH
• mozek * metabolismus   účinky léků   patologie   MeSH
• neurony metabolismus   účinky léků   MeSH
• nikotinové receptory * metabolismus   genetika   MeSH
• oxidační stres * účinky léků   MeSH
• poškození DNA * účinky léků   MeSH
• potkani Wistar * MeSH
• stárnutí * metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH