NMDA
Dotaz
Zobrazit nápovědu
- MeSH
- AMPA receptory fyziologie MeSH
- glutamáty MeSH
- hořčík MeSH
- iontové kanály MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie MeSH
- synapse MeSH
- vápník MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Encefalitida s pozitivitou protilátek proti N-metyl-D-aspartát receptorům (NM-DAR) je imunologicky podmíněná forma encefalitidy, kterou charakterizuje přítomnost psychiatrických symptomů v počátku nemoci. Poprvé byla popsána v roce 2007 a od té doby bylo dokumentováno více než 400 případů. Asi v polovině případů je autoimunitní reakce proti NMDA receptorům paraneoplastickým projevem při ovariálním nebo méně jiném typu nádoru. Nejčastěji se vyskytuje u mladých dospělých žen a pro převažující psychiatrické symptomy imitující schizofrenii a mladší věk nemocných se v úvodu často chybně diagnostikuje primárně psychiatrické onemocnění. Správně vedená terapie ale ve většině případů vede k vyléčení potenciálně letálního onemocnění. Práce popisuje případ muže s diagnostikovanou anti-NMDAR encefalitidou a zahrnuje přehled literatury.
Encephalitis with antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor (NM-DAR) is an immunologically mediated form of encephalitis which is characterized by the presence of psychiatric symptoms in the beginning of the disease. It was first described in year 2007 and since then were documented more than 400 cases. Approximately in a half of cases the autoimmune reaction against NMDA receptors represents a paraneo-plastic syndrome in patients with ovarial teratoma or less commnon other types of tumor. Most often it occurs in young females and because of prevailing psychiatric symptoms that imitate schizophrenia and younger age of patients it is not rarely misdiagnosed as a primary psychiatric disease. Properly guided therapy of this potentially lethal disease leads in most cases to complete recovery. This paper includes a case report of a male patient with diagnosed anti-NMDAR encephalitis and a review of the literature.
- MeSH
- atrofie etiologie MeSH
- autoprotilátky krev MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- elektroencefalografie MeSH
- encefalitida s protilátkami proti NMDA receptorům * diagnóza etiologie patofyziologie terapie MeSH
- imunoterapie MeSH
- kognitivní poruchy etiologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mozek imunologie patologie MeSH
- nádory komplikace MeSH
- paraneoplastické neurologické syndromy MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Antagonisté NMDA receptorů mají silný antikonvulzivní účinek, ale také výrazné nežádoucí vedlejší účinky. Kombinace podprahových dávek nekompetitivního antagonisty NMDA receptorů dizocilpinu s antagonistou I. typu metabotropních glutamátových receptorů MPEP zesilovala antikonvulzivní působení u mláďat laboratorního potkana.
Antagonists of NMDA receptors exhibit potent anticonvulsant action but also marked unwanted side effects. Combination of a subthreshold dose of noncompetitive NMDA antagonist dizocilpine with an antagonist of glutamate metabotropic receptors MPEP in immature rats resulted in potentiation of the anticonvulsant action.
NMDA receptory jsou široce rozšířené, Ugandy otevírané a napěťově závislé iontové kanály, citlivé současně na L-glutamát a glycin. Tyto receptory jsou nezbytné pro normální funkci excitační glutamátergní neurotransmise. Komplexy receptor/iontový kanál jsou vysoce propustné pro Ca2+ a podléhají regulaci prostřednictvím řady faktorů. NMDA receptory charakterizuje tetramerní podjednotková stavba, na které se podílejí 3 skupiny podjednotek označované NRl, NR2 aNR3. Všechny funkční receptorové komplexy musí obsahovat dvojí zastoupení NRl podjednotky. Současná přítomnost NR2 a NR3 podjednotek nebo jejich sestřižených forem zásadním způsobem ovlivňuje funkční charakteristiky NMDA receptoru, jeho vazebné afinity pro oba agonisty (L-glutamát a glycin) a další modulátory. Změněná funkce NMDA receptoru je dávána do souvislosti s etiologií některých duševních nemocí, především jako součást „glutamátergní hypotézy schizofrenie". Změny ve funkčních vlastnostech NMDA receptoru jsou alespoň částečně podmíněny abnormální expresí genů pro jednotlivé proteinové podjednotky. Navíc se NMDA receptory významně podílejí na perinatálním neurotoxickém poškození mozku, které je integrální součástí „neurovývojové hypotézy schizofrenie". Přitom nedávné nálezy ukázaly, že D-serin jako další endogenní koagonista NMDA receptoru se v případe narušení své homeostázy významně spolupodílí na patofyziologii schizofrenie. Předpokládaná úloha NMDA receptoru v etiopatogenezi schizofrenie, vycházející z jejich zásadního významu pro vývoj mozku a rozvoj jeho funkcí, činí z těchto receptoru cílovou strukturu pro působení farmak. Proto pokračování studií za použití animálních modelů a kombinace genetických studií a zobrazovacích metod u pacientů trpících schizofrenií může významně přispět při vyhledávání a ověřování nových skupin neuroleptik.
NMDA receptors are widely distributed, rapidly responding ligand-gated and voltage-dependent cationic channels sensitive to L-g lutamate and glycine. The NMDA receptors are essential for the normal function of the excitatory glutamatergic neurotransmission. The re ceptor/channel complexes are highly permeable to Ca 2+ and are subject to regulation by a variety of factors. Usually present as tetramers of protein subunits, NMDA receptors are formed by NR1, NR2 and/or NR3 subunits; however, all functional complexes must include NR1 subunits. The pre sence of NR2 and NR3 subunits and/or the nature of their splice variants may influence a range of NMDA receptor characteristics such as binding affinities for glutamate and glycine. Altered function of NMDA receptors has been linked to the etiology of mental disease, par ticularly as a part of the “glutamatergic hypothesis of schizophrenia“. The functional changes in NMDA receptors could result from genetical ly determined variations in individual protein subunits or from their abnormal expression. In addition, NMDA receptors can mediate perinatal neurotoxic insults such as those postulated in the “developmental hypothesis of schizophrenia“. D-Serine is another endogenous co-agonist at NMDA receptors and recent evidence suggests that disturbances in D-serine homeostasis may also contribute to mechanisms of schizophr enia. Putative involvement of NMDA receptors in schizophrenia, their crucial role in the normal brain function and the complex but ex - tensively studied nature of their regulation makes NMDA receptors promising targets for drugs. Additional investigations using either animal models or combination of genetic studies and imaging techniques in human patients in vivo would greatly aid the developm ent of novel classes of neuroleptics.
- MeSH
- antipsychotika terapeutické užití MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamáty biosyntéza farmakokinetika MeSH
- glycin farmakokinetika MeSH
- lidé MeSH
- modely u zvířat MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie MeSH
- serin agonisté MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- fosfotransferasy MeSH
- glutamáty MeSH
- ketamin MeSH
- lidé MeSH
- mozková hypoxie etiologie patofyziologie MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu MeSH
- smrt MeSH
- teoretické modely MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Nedávné práce ukázaly, že retroviry (a endogenní retrovirový genetický materiál) mohou souviset s genetickými, environmentálními a neurovývojovými aspekty schizofrenie. Souvislost je v tom, že retroviry infikovaná mikroglie uvolňuje velké množství kyseliny chinolinové (QUIN), která působí jako slabý agonista NR1/NR2B heteromerního NMDA-R. Důsledkem této interakce je pokles receptorově specifické vazby [3H]glutamátu do synaptických membrán izolovaných z různých oblastí mozku mladého dospělého potkana. Podrobnější analýza ukázala, že infuze QUIN do postranních komor 12denních potkanů snížila existující asymetrickou expresi proteinů NR2A a NR2B podjednotky NMDA-R a změnila lateralitu distribuce NR2D podjednotky v pravém/levém hippocampu mladého dospělého jedince (50. den). Jen detekovatelná exprese proteinu NR2C podjednotky zůstala nezměněna. Přitom exprese NR2A podjednotky poklesla o 33 % v pravém a o 30 % v levém hippocampu. Pokles exprese NR2B podjednotky činil dokonce 71 % v pravém a 63 % v levém hippocampu, zatímco pokles NR2D podjednotky činil v levém hippocampu 75 %, což v porovnání s kontrolami způsobilo, že její exprese byla vyšší v pravém, zatímco u naivních jedinců v levém hippocampu. Tyto neurochemické změny provázel pokles prepulzní inhibice akustické úlekové reakce. Zjištěné změny ukazují, že snížená (NR2A/NR2B) nebo i laterálně změněná distribuce (NR2D) podjednotek NMDA receptoru v pravém a levém hippocampu mladého dospělého potkana, způsobená přechodně zvýšenou mozkovou hladinou QUIN, svědčí pro dysfunkci glutamátergní neurotransmise na úrovni podjednotkové stavby NMDA receptoru v animálním modelu schizofrenie, jehož konstrukční a fenomenologickou validitu ověřujeme.
Recent papers have proposed that retroviruses (and retroviral-like genetic elements) are associated with genetic, environmental and neurodevelopmental aspects of schizophrenia. Retrovirus-infectected microglia/macrophages release excessive amounts of quinolinic acid (QUIN), a weak N–methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor agonist preferring NR1/NR2B heteromers, which decreased specific receptor binding of [3H]glutamate to synaptic membranes in brains of young adult rats. Further analysis revealed that intracerebroventricular (ICV) infusion of QUIN to 12-day-old rat pups also decreased protein expression of asymmetrically allocated NR2A/NR2B and changed the asymmetric allocation of NR2D subunit into the right and left hippocampus on postnatal day (PND) 50. Only the expression of NR2C subunit remained unchanged. In QUIN-treated rats the subunit NR2A expression was decreased in the right (by 33%) as well as in the left (by 30%) hippocampus. Also the protein decrease in subunit NR2B expression was highly significant reaching 29% in the right and 37% in the left hippocampus comparing to controls. The decreased expression of NR2D protein was highly significant in the right hippocampus (by 75%) so that QUIN-treated rats exhibited changed laterality of this subunit in comparison with hippocampi of naïve rats. Impaired prepulse inhibition (PPI) of acoustic startle response accompanied the neurochemical changes. We conclude that reduced expression of NR2A/NR2B/NR2D subunits into the right and left rat hippocampus suggests that glutamatergic neurotransmission at the level of NMDA receptor is impaired in this model of schizophrenia.
Většina excitačního synaptického přenosu v savčí centrální nervové soustavě je zprostředkována ionotropními glutamátovými receptory. NMDA receptory, tvořící jednu ze tří tříd této skupiny chemicky aktivovaných iontových kanálů, se podílejí na tvorbě paměti a procesu učení a hrají roli i v etiologii nejrůznějších neurodegenerativních onemocnění. Činnost NMDA receptoru je ovlivňována mnoha faktory, jako jsou teplota, pH nebo různé modulační látky. Patří mezi ně i neurosteroidy, deriváty progesteronu syntetizované přímo v nervové tkáni z cholesterolu nebo ze steroidních prekurzorů pocházejících z periferních zdrojů. Cílem tohoto článku je shrnout výsledky pokusů zabývajících se modulací funkce NMDA receptoru steroidními látkami. Tyto studie byly prováděny v uplynulých letech na oddělení buněčné neurofyziologie Fyziologického ústavu AV ČR, v.v.i. (http://www2.biomed.cas.cz/d331/index.html), které je součástí Centra neuropsychiatrických studií (http://www.pcp.lf3.cuni.cz/cns/).
Excitatory synaptic transmission in mammalian CNS is mostly mediated by ionotropic glutamate receptors. NMDA receptors, one of three subclasses of this ligand-activated ion channels family, are involved in memory formation and learning and also play a role in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases. NMDA receptors function is influenced by several factors, including temperature, pH or various chemical modulators. Among others, this group includes neurosteroids; progesterone derivatives, synthesised in neural tissue from cholesterol or different steroid precursors from peripheral sources. The aim of this article is to sum up the results of experiments designed to study the modulation of NMDA receptors function by steroid compounds. This work has been done at the Department of Cellular Neurophysiology of the Institute of Physiology AS CR, v.v.i. (http://www2.biomed.cas.cz/d331/eng/index_eng. html), a member of the Centre of Neuropsychiatric Studies (http://www.pcp.lf3.cuni.cz/cns/).
Anti-NMDA encefalitida je významným zástupcem autoimunitních encefalitid (AIE), na které se v dnešní době v rámci diferenciální diagostiky stále častěji pomýšlí. Mezi základní klinické projevy AIE patří subakutní rozvoj poruchy paměti, epileptické záchvaty a psychiatrické symptomy. V rámci diagnostiky je důležité potvrzení pozitivity protilátek, u anti-NMDA encefalitidy se jedná o protilátky proti N-metyl-D-aspartát receptorům. Existují i případy pozitivity anti-NMDA protilátek nejasného klinického významu, v literatuře se objevuje vzácná asociace anti-NMDA protilátek a Creutzfeldt-Jakobovy nemoci, jak je tomu i v naší kazuistice.
Anti-NMDA encephalitis is one of many types of autoimunne encephalitis (AIE), about which we are thinking during diagnostic process even more in these days. Typical symptoms of AIE are loss of memory, epileptic seizures and psychiatric symptoms. During diagnostic process is important to find positivity of antibodies, in the case of anti-NMDA encephalitis there are antibodies against N-methyl-D-aspartate receptors, which are placed on almost all neurons in the brain and spinal cord. Early diagnosis and treatment of this disease is an important prognostic factor. However there are some cases, in which there is no association between anti-NMDA antibodies and autoimunne encephalitis, as we can see in the following case report.
- MeSH
- chybná diagnóza MeSH
- Creutzfeldtova-Jakobova nemoc * diagnóza MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování MeSH
- encefalitida s protilátkami proti NMDA receptorům * diagnóza MeSH
- fatální výsledek MeSH
- hormony kůry nadledvin terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- pitva MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
NMDA receptory společně s dalšími typy ionotropních glutamátových receptorů zprostředkovávají excitační synaptický přenos mezi neurony centrální nervové soustavy. Jejich nadměrná aktivace vede k excitotoxické smrti neuronů a podílí se tak na vzniku některých psychiatrických a neurologických onemocnění. Cílem tohoto článku je podat přehled o funkčních a molekulárních vlastnostech NMDA receptorů a ukázat na příkladu působení dvou farmakologických látek s různým mechanizmem působení – APV a memantinu, jaký vliv budou mít na fázicky a tonicky aktivované NMDA receptory.
NMDA receptors, together with other types of ionotropic glutamate receptors, mediate excitatory synaptic transmission between neurons in central nervous system. Over stimulation of these receptors leads to excitotoxic neurodegeneration and plays a role in pathogenesis of some psychiatric and neurological diseases. The aim of this paper is to review functional and molecular properties of NMDA receptors and to show how two pharmacologically active substances with different mechanisms of action (APV and memantine) affect phasic and tonic activity of NMDA receptors.
Schizofrenie představuje skupinu klinických projevů majících významnou dědičnou složku. Vztahy mezi jednotlivými genovými loci a rizikem vzniku schizofrenie je však v současnosti nesnadné stanovit. Je to důsledek skutečnosti, že diagnóza schizofrenie je založena na klinické manifestaci rozvíjejících se funkčních projevů, které nelze jednoduchým způsobem přiřadit jednotlivým genům. Nicméně, molekulární úseky určitých receptorů (dopaminový D1/D2 receptor a glutamátový receptor NMDA typu) se významně podílejí na etiopatofyziologii této poruchy. Může to být důsledek jejich principiální účasti ve většině základních funkčních aktivit CNS, v jejich strategické distribuci v těch oblastech mozku, které souvisejí se schizofrenií a současně jsou mimořádně citlivé na vlivy prostředí. Mnohé skutečnosti týkající se patofyziologie schizofrenie nám mohou pomoci odhalit animální modely této duševní poruchy.
Schizophrenia is a group of syndroms with a strong hereditary component. However, the links between variations in particular genetic loci and the risk of developing schizophrenia are inherently difficult to establish. This is because the diagnosis of schizophrenia is based on the manifestation of emergent functional traits that cannot be, by their nature, linked in a simple fashion to single genes. Yet, molecular components of certain receptors (dopamine D1 and D2 as well as glutamate receptor of NMDA type) seem to be significantly involved in the etiology of the disorder. This may be a result of their prominent involvement in the most fundamental mechanisms of neural function, strategic distribution in brain regions most related to schizophrenia and particular susceptibility to environmental influences. Such aspects concerning the pathophysiology of schizophrenia can be conveniently studied in animal models of this psychiatric disorder.
- MeSH
- dopamin fyziologie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glutamáty fyziologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- modely u zvířat MeSH
- neuregulin-1 fyziologie MeSH
- receptory dopaminové fyziologie klasifikace MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu fyziologie MeSH
- schizofrenie diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
