• Studium vybraných molekulárně-genetických markerů (EGFR, K-RAS a B-RAF mutace, ALK přestavby, C-MET a EGFR amplifikace, exprese proteinů Pgp, MRP-1 a LRP) u pacientů s NSCLC s cílem objasnění jejich prediktivního a prognostického významu. • Vyšetření 250 pacientů z retrospektivního souboru a přibližně 120 prospektivně zařazených pacientů s operabilním NSCLC, léčených adjuvantní chemoterapií založenou na cisplatině. • Modifikace standardního laboratorního vyšetření pro zvýšení úspěšnosti záchytu jednotlivých mutací. • Na základě získaných výsledků připravit návrh algoritmu vyšetření jednotlivých biomarkerů u pacientů s NSCLC před zahájením adjuvantní chemoterapie se snahou o individualizaci léčby.; • Study of selected molecular-genetic markers (EGFR, K-RAS and B-RAF mutation, ALK rearrangements, C-MET and EGFR amplification, expression of Pgp, MRP and LRP-1 proteins) in patients with NSCLC for elucidating of their predictive and prognostic significance. • Examination of 250 retrospective patients and approximately 120 prospectively enrolled patients with operable NSCLC treated with adjuvant chemotherapy based on cisplatin. • Modification of standard laboratory tests to increase individual mutation detection. • Preparation of a draft algorithm of biomarker examination for patients with NSCLC usable prior to adjuvant chemotherapy with the aim of individualizing therapy.

• MeSH
• Chemotherapy, Adjuvant MeSH
• Algorithms MeSH
• ErbB Receptors MeSH
• Genes, ras MeSH
• In Situ Hybridization, Fluorescence MeSH
• Immunohistochemistry MeSH
• Real-Time Polymerase Chain Reaction MeSH
• Malignant Carcinoid Syndrome MeSH
• Mesothelioma MeSH
• Mutation MeSH
• Myofibroma MeSH
• Biomarkers, Tumor analysis   MeSH
• Carcinoma, Non-Small-Cell Lung drug therapy   surgery   MeSH
• Predictive Value of Tests MeSH
• Prognosis MeSH
• Proto-Oncogene Proteins B-raf MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-met MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-myc MeSH
• Receptors, Fibroblast Growth Factor MeSH
• Translocation, Genetic MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• molekulární biologie, molekulární medicína
• pneumologie a ftizeologie
• onkologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Východiska: Přestože je bevacizumab prvním biologickým léčivem schváleným pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), neexistuje žádný zavedený DNA biomarker, který by zlepšil jeho účinnost a personalizoval léčbu. Materiál a metody: Sledováno bylo 30 pacientů s mCRC na terapii bevacizumabem (15 s dobrou odpovědí a 15 se špatnou odpovědí) z Fakultní nemocnice Olomouc. Pro analýzu variací v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) byly použity vzorky FFPE a OncoScan FFPE Assay Kit, který zachycuje přibližně 900 nádorových genů. Výsledky: Ve skupině dobře reagujících pacientů bylo jako potenciálně významné pozitivní prediktivní nádorové biomarkery léčby bevacizumabem identifikováno 102 genů (klasifikovaných jako ATPázy, typ AAA, neuronální přenos signálu, regulace transkripce a domény typu PH superior). Ve špatně reagující skupině bylo identifikováno 74 potenciálně negativních prediktivních genů (klasifikovaných jako galektiny, signální dráha Jak-STAT, kaskáda MAPK, diferenciace a doména asociovaná s F-boxem). Závěr: V pilotní studii jsme našli slibné biomarkery variace počtu kopií odpovědi na bevacizumab v FFPE vzorcích nádorů pacientů s mCRC. Validační fáze by měla být zaměřena zejména na geny spojené s angiogenezí (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36 a MYC), tumorigenezí (DVL1) a proliferací tumoru (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10 a MAP4K1).

Background: Despite bevacizumab being the first biological agent approved for the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), there is not any established DNA biomarker to improve its efficacy and personalize the treatment. Materials and methods: Thirty patients with mCRC on bevacizumab therapy (15 with a good response and 15 with a poor response) from the University Hospital Olomouc were followed. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples were used for copy number variation (CNV) analysis using the OncoScan FFPE Assay Kit in order to capture approx. 900 tumor genes. Results: In the group of good responding patients, 102 genes (classified as ATPases, type AAA, neuronal signal transmission, regulation of transcription, and superior domain PH type), potentially significant positive predictive tumor biomarkers of bevacizumab treatment, were found. In the poorly responding group, 74 potentially negative predictive genes (classified as galectines, Jak-STAT signalling pathway, MAPK cascade, differentiation, and F-box associated domain) were identified. Conclusion: In the pilot study, we found promising copy number variation biomarkers of bevacizumab response in FFPE samples of mCRC patients. The validation phase should be focused especially on the genes associated with angiogenesis (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36, and MYC), tumorigenesis (DVL1), and tumor proliferation (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10, and MAP4K1).

• MeSH
• Bevacizumab administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Colorectal Neoplasms * diagnosis   drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Humans MeSH
• Neoplasm Metastasis drug therapy   MeSH
• DNA Mutational Analysis methods   MeSH
• Biomarkers, Tumor analysis   genetics   MeSH
• Pilot Projects MeSH
• Antineoplastic Agents, Immunological administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• DNA Copy Number Variations MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

Klonální hematopoéza neurčitého potenciálu (clonal hematopoiesis of indeterminate potential; CHIP) nástává během stárnutí lidského organizmu postupnou kumulací somatických a potenciálně preleukemických mutací v hematopoetických kmenových buňkách. Tyto mutace se vyskytují v genech, které mimo jiné hrají důležitou roli v regulaci zánětu. Riziko hematologické malignity u nositelů CHIP mutací je relativně nízké. U těchto pacientů se však vyskytuje 40% riziko celkové mortality způsobené vyšším výskytem infarktu myokardu a CMP. Ačkoli v současnosti přibývají důkazy o vztahu mezi CHIP, zánětem a kardiovaskulárními chorobami, vztah mezi CHIP a CMP dosud nebyl zcela objasněn. Cílem tohoto přehledného referátu je poukázat na aktuální a potenciálně klinicky relevatní problematiku, která je nepochybně výchozí pro další výzkum.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) occurs during human aging through the progressive accumulation of somatic and potentially preleukemic mutations in hematopoietic stem cells. These mutations occur in genes that, among other things, play an important role in the regulation of inflammation. The risk of hematological malignancy in carriers of CHIP mutations is relatively low. However, these patients have a 40% risk of all-cause mortality due to a higher incidence of myocardial infarction and stroke. Although there is recent evidence of a relationship between CHIP, inflammation and cardiovascular diseases, the relationship between CHIP and stroke has not yet been fully elucidated. The aim of this review is to highlight a timely and potentially clinically relevant issue that is undoubtedly a starting point for further research.

• MeSH
• Atherosclerosis etiology   genetics   complications   MeSH
• Stroke * etiology   genetics   complications   MeSH
• Cardiovascular Diseases etiology   genetics   complications   MeSH
• Clinical Studies as Topic MeSH
• Clonal Hematopoiesis * genetics   MeSH
• Humans MeSH
• Disease Models, Animal MeSH
• Heart Disease Risk Factors MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Cíl: Přesný vztah mezi genovou mutací hematopoetických buněk (clonal hematopoiesis of indeterminate potential; CHIP) a klinickým projevem nebyl doposud jasně popsán. Cílem této akademické multicentrické klinické studie je prozkoumat souvislost mezi přítomností CHIP v periferní krvi a incidencí ischemické CMP (iCMP) a současně tak prokázat, zda CHIP ovlivňuje etiopatogenezi aterosklerózy, což by mohlo vést k určení nového možného rizikového faktoru v diagnostice predispozice k iCMP. Metodika: Jedná se o multicentrickou prospektivní studii, do které je zapojeno 14 iktových a komplexních cerebrovaskulárních center v ČR. Předpokládaný celkový počet je 1 000 zařazených pacientů ve věku 70 a více let a 50 odebraných vzorků aterosklerotických plátů, na jejichž zajištění budou spolupracovat vybraná chirurgická pracoviště. Sledované parametry zahrnují osobní a farmakologickou anamnézu, laboratorní parametry, neurologické parametry a výsledky vybraných zobrazovacích vyšetření. Předpokládaným výstupem bude definování role konkrétních alelických variant a jejich zastoupení jako rizikového faktoru pro rozvoj aterosklerózy a následné manifestace iCMP.

Aim: The exact relationship between the gene mutation of hematopoietic cells (clonal hematopoiesis of indeterminate potential; CHIP) and the clinical manifestation has not yet been clearly described. The aim of this academic multicentric clinical study is to investigate the association between the presence of CHIP in peripheral blood and the incidence of ischemic stroke, and at the same time, to demonstrate whether CHIP contributes to the etiopathogenesis of atherosclerosis. This could lead to the identification of a new potential risk factor in the diagnosis of ischemic stroke predisposition. Methodology: This is a multicenter prospective study involving 14 primary and comprehensive stroke centers in the Czech Republic. The total number of enrolled patients aged ≥ 70 years is expected to be 1,000. The selected surgical centers will collaborate to provide 50 atherosclerotic plaque samples. Monitored parameters include personal and pharmacological history, laboratory parameters, neurological parameters, and results of selected imaging examinations. The expected outcome will be the definition of specific allelic variants and their frequencies as risk factors for the development of atherosclerosis and subsequent manifestation of ischemic stroke.

• MeSH
• Arteriosclerosis MeSH
• Hematopoiesis MeSH
• Ischemic Stroke * etiology   physiopathology   MeSH
• Humans MeSH
• Multicenter Studies as Topic MeSH
• Prospective Studies MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH

BACKGROUND: Congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) is a rare genetic disorder resulting from mutations in the PHOX2B gene located on chromosome 4p12.3, characterized by hypoventilation secondary to missing responses to both hypercapnia and hypoxia. CASE REPORT: Proband. A girl, hospitalised 5 times for respiratory failure from 6 weeks old, presented at 4 years of age severe cyanosis related to pneumonia. Tracheostomy was done, and she was discharged home using a portable positive pressure ventilator during sleep. Proband's father: The father was retrospectively found out to suffer from severe headache and excessive daytime sleepiness. Molecular genetic evaluation of PHOX2B gene was performed and casual polyalanine repeat expansion mutation c.741_755dup15 in exon 3 was found both in proband and her father in heterozygous form. The proband's grandmother died of respiratory failure after administration of benzodiazepine at the age of fifty years. Considering the grandmother's history, she is highly suspected of having had CCHS as well. CONCLUSION: Repeated respiratory failure of girl was explained by PHOX2B mutation and Ondina curse. Proband´s father has incompletely penetrated PHOX2B heterozygous mutation as well and proband´s grandmother died probably from the consequences of drug interaction with PHOX2B mutated background as well. Both daughter and father currently require overnight mechanical ventilatory support. Although most PHOX2B mutations occur de novo, our case is a rare three generation family affected by autosomal dominant inheritance with incomplete penetrance manifested as the late-form of CCHS and proven PHOX2B mutation in two generations.

• MeSH
• Homeodomain Proteins genetics   MeSH
• Hypoventilation congenital   genetics   MeSH
• Humans MeSH
• Mutation genetics   MeSH
• Peptides genetics   MeSH
• Child, Preschool MeSH
• Respiratory Insufficiency genetics   MeSH
• Sleep Apnea, Central genetics   MeSH
• Transcription Factors genetics   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Child, Preschool MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Case Reports MeSH

• Publication type
• Meeting Abstract MeSH