VEXAS syndrom (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) je vzácné autoinflamatorní onemocnění, způsobené somatickou mutací v genu UBA1 v hematopoetických progenitorových buňkách, které postihuje dospělé pacienty ve vyšším věku. Onemocnění se projevuje systémovými příznaky (horečky, únava), zánětlivými projevy na kůži, v oblasti očí, postižením plic, cév a chrupavek s přidruženými hematologickými symptomy, jako jsou makrocytární anémie, trombocytopenie a přítomnost vakuol v myeloidních a erytroidních prekurzorech. Zároveň je spojené se zvýšeným rizikem rozvoje maligního hematologického onemocnění. Většina pacientů je refrakterních vůči běžné protizánětlivé a imunosupresivní léčbě. Záněty a selhávání kostní dřeně často postupně vedou k závažným zdravotním komplikacím a významné mortalitě. V současné chvíli neexistuje efektivní standardizovaná léčba. Pro určitou skupinu nemocných je vhodnou terapií transplantace krvetvorných kmenových buněk, která může být kurativní. Dalšími možnostmi léčby mohou být hypometylační látky či léčiva cílící na dráhy cytokinů a zánětlivé odpovědi. Společně se souhrnnou informací o VEXAS syndromu zde prezentujeme dvě kazuistiky pacientů, u nichž jsme na našem pracovišti detekovali mutace v genu UBA1.

VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) is a rare autoinflammatory late-onset disease caused by the UBA1 gene somatic mutation in haematopoietic progenitor cells. In patients, we can observe systemic symptoms (fever and fatigue), inflammatory manifestations on the skin, in the eye area, and involvement of the lungs, blood vessels, and cartilage with associated haematological symptoms such as macrocytic anaemia, thrombocytopenia, and presence of vacuoles in myeloid and erythroid precursors. In most cases, patients are refractory to common anti-inflammatory and immunosuppressive treatments and have a higher risk of developing haematological malignancies. Subsequently, inflammation and bone marrow failure often lead to severe morbidity and significant mortality. Currently, there is no effective standardized therapy. Haematopoietic stem cell transplantation may be a suitable treatment for a specific group of patients. Hypomethylating agents and/or drugs targeting cytokine and inflammatory response pathways appear to be other therapeutic options. Together with an overview of VEXAS syndrome, we present two case reports of patients with the UBA1 mutations detected in our laboratory.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS, gen UBA1,
• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• hematopoetické kmenové buňky patologie   MeSH
• kazuistiky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   klasifikace   patologie   MeSH
• senioři MeSH
• vakuoly patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Syndrom VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic; vakuoly, E1 enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) byl poprvé popsán v říjnu 2020 D. B. Beckem et al. ve skupině 25 pacientů mužského pohlaví s pozdním nástupem celé plejády autoinflamatorních symptomů, které často doprovázely hematologické abnormality. Mezi popsané projevy patřily neutrofilní kožní a plicní zánětlivé projevy, chondritida, vaskulitida, artritida a elevace reaktantů akutní fáze. Hematologické abnormality zahrnují cytopenii a vakuolizaci buněk myeloidních a erytroidních prekursorů v dysplastické kostní dřeni. Genetickým podkladem syndromu VEXAS je somatická mutace postihující methionin 41 (p.Met41) v genu UBA1, vázaném na chromosom X, který kóduje enzym iniciující ubikvitinaci, což vede ke snížené aktivitě buněčné ubikvitinaci a k hyperaktivaci vrozených imunitních drah. Toto sdělení má za cíl přiblížit syndrom VEXAS pro klinickou praxi.

EXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic; vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) was first described in October 2020 by D. B. Beck et al. in a group of 25 male patients with a late onset of a whole constellation of autoinflammatory symptoms, which often accompanied haematological abnormalities. The described manifestations included neutrophilic cutaneous and pulmonary inflammatory manifestations, chondritis, vasculitis, arthritis and elevations of acute phase reactants. Haematological abnormalities include cytopenia and vacuolation of myeloid and erythroid precursor cells in the dysplastic bone marrow. The genetic basis of VEXAS syndrome is a somatic mutation affecting methionine 41 (p.Met41) in the UBA1 gene, bound to the X chromosome, which encodes an enzyme that initiates ubiquitination, leading to reduced cellular ubiquitination activity and hyperactivation of innate immune pathways. This article aims to bring VEXAS syndrome closer to clinical practice.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS,
• MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• syndrom * MeSH
• ubikvitin aktivující enzymy genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 enzym, X-vázané, autoinflamatorní, somatická mutace) je závažné onemocnění, poprvé popsané v roce 2020. Jedná se o X-vázané, chronické, autoinflamatorní onemocnění vznikající na podkladě somatické mutace UBA1 genu v hematopoetických buňkách. UBA1 kóduje E1 ubikvitin-aktivující enzym, klíčový enzym pro iniciaci ubikvitinace. Následkem jeho mutace je snížená degradace proteinů. Jejich hromadění vede ke stresové odpovědi a v konečném důsledku k nekontrolovatelné zánětlivé odpovědi. Vzhledem k charakteru mutace se onemocnění vyskytuje hlavně u mužů středního a vyššího věku. Multiorgánový zánět se projevuje celkovými příznaky, jako jsou horečky provázené zvýšením zánětlivých parametrů, stejně jako orgánově specifickými příznaky. Nejčastěji je postižena kůže, ale zasažen může být téměř jakýkoliv orgán, včetně očí, plic, kloubů, chrupavek nebo cév ve formě vaskulitidy. Pacienti mají predispozici k tromboembolickým příhodám. Časté jsou hematologické projevy, zejména změny v krevním obraze jako důsledek dysfunkce kostní dřeně a predispozici k hematologickým malignitám, především myelodysplastickému syndromu. Pro diagnózu je nutný průkaz patogenní varianty UBA1 genu. Dosud neexistuje standardizovaný léčebný postup. Terapie se zaměřuje na léčbu zánětlivých projevů, na léčbu zaměřenou na eliminaci mutovaného klonu a na léčbu podpůrnou. U rizikových nemocných lze zvažovat alogenní transplantací krvetvorných buněk, která může mít kurativní potenciál. Adresa pro korespondenci: MUDr. Heřman Mann, Ph.D. Revmatologický ústav Na Slupi 4 128 00 Praha 2 e-mail: Mann@revma.cz Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů. Práce je podpořena grantem AZV ČR č. NU23-10-00160. Do redakce doručeno: 25. 11. 2024

VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic mutation) is a severe disease first described in 2020. It is an X-linked, chronic autoinflammatory condition arising from a somatic mutation in the UBA1 gene within hematopoietic cells. UBA1 encodes the E1 ubiquitin-activating enzyme, a key enzyme for initiating ubiquitination. Due to this mutation, protein degradation is reduced, leading to protein accumulation that triggers a stress response and ultimately results in an uncontrolled inflammatory reaction. Given the nature of the mutation, the disease predominantly affects middle-aged and older men. Multi-organ inflammation presents with systemic symptoms, such as fevers accompanied by elevated inflammatory markers, as well as organ-specific symptoms. The skin is most commonly affected, but nearly any organ can be involved, including the eyes, lungs, joints, cartilage, or blood vessels in the form of vasculitis. Patients are predisposed to thromboembolic events. Hematological manifestations are common, especially changes in the blood count due to bone marrow dysfunction and a predisposition to hematological malignancies, primarily myelodysplastic syndrome. Diagnosis requires the detection of a pathogenic variant of the UBA1 gene. There is no standardized treatment protocol yet; therapy focuses on managing inflammatory symptoms, targeting the elimination of the mutated clone, and supportive care. For high-risk patients, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation may be considered, offering potential curative outcomes.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS, UBA1,
• MeSH
• dědičné zánětlivé autoimunitní nemoci * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• horečka neznámého původu diagnóza   etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy genetika   komplikace   MeSH
• nemoci s pozdním začátkem diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• ubikvitin aktivující enzymy * genetika   MeSH
• vakuoly klasifikace   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

VEXAS syndrom je v roce 2020 nově rozpoznaná a popsaná autoinflamatorní choroba. Akronym VEXAS je složen z prvních písmen V = vakuoly, E = E1 enzymy, X = X-chromozom, A = autoinflamatorní, S = somatické. Podstatou onemocnění je získaná somatická patogenní varianta v genu UBA1. Tento gen kóduje enzym E1, který je zodpovědný za regulaci zánětlivých proteinů vazbou na ubikvitin (ubikvitinizace). Kvůli uložení genu na X chromozomu toto onemocnění postihuje muže, a to v jejich druhé polovině života. Choroba má pestré inflamatorní projevy s hematologickými (hyperkoagulace, anémie, trombocytopenie), dermatologickými (Sweetův snydrom) a revmatologickými (perichondritis, artritis) symptomy. Tyto příznaky lze shrnout do pracovní diagnózy „nespecifikovaná systémová autoinflamatorní choroba“ (undifferentiated systemic autoinflammatory disorder – USAID). Průkaz vakuol při cytologickém hodnocení kostní dřeně je pro tuto chorobu charakteristický a definitivní diagnózu potvrzuje průkaz defektu UBA1 genu. V textu popisujeme našeho prvního pacienta s VEXAS syndromem a uvádíme stručný přehled literatury.

The VEXAS syndrome is a recently identified autoinflammatory systemic disease. The acronym VEXAS stands for Vacuoles, E1 enzyme, X linked, Autoinflammatory, Somatic. The disease is due to an acquired somatic mutation of the UBA1 gene, which encodes for the E 1 enzyme, which in turn is responsible for the ubiquitination of proteins. Due to its location on the X chromosome, the disease predominantly affects men in the second half of life. The patients present with a plenty of inflammatory clinical symptoms, often with overlap of hematologic (anemia, thrombocytopenia hypercoagulation), dermatologic (Sweet syndrom), and rheumatologic (artritis, perichondritis) symptoms. These symptoms can be assessed as “undifferentiated systemic autoinflammatory disorder (USAID) ”. Bone marrow smear with the presence of cytoplasmic vacuoles in the bone marrow is characteristic and the mutation of UBA1 gene is proof of this diagnosis. In this article, we report our first clinical case of a VEXAS syndrome and give an overview of the literature, including pathophysiology, clinical symptoms and diagnostics of the disease.

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS,
• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé MeSH
• myelodysplastické syndromy diagnóza   klasifikace   MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• senioři MeSH
• Sweetův syndrom diagnóza   etiologie   MeSH
• vakuoly patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Text popisuje čtyři autoinflamatorní choroby s manifestací až ve věku dospělém. Všechny mají symptomy, které připomínají hemoblastózy, a tak se pacienti často objevují v hematologických ambulancích. Pro syndrom Schnitzlerové jsou charakteristické autoinflamatorní symptomy v kombinaci s monoklonálním imunoglobulinem (hlavně typu IgM). Zánětlivé projevy postihují kůži (chronická urtika), způsobují změny laboratorních hodnot a bolesti kostí a kloubů. Pacienti přicházejí k lékaři s kožními projevy typu chronické urtiky či Sweetova syndromu. Adult-onset Still’s disease (AOSD) je autoinflamatorní onemocnění s vysokými nočními horečkami, které jsou hlavním znakem nemoci. Provází jej kloubní záněty a kožní změny typu kožní vyrážky lososovité barvy, bolesti v krku a lymfadenopatie. VEXAS syndrom je monogenní autoinflamatorní choroba s první manifestací v dospělosti. Je způsobena somatickou mutací genu UBA1 v hemopoetických progenitorových buňkách. Tato nemoc poškozuje četné orgány, způsobuje kožní změny, plicní alveolitidy, vaskulitidy a vede k selhání kostní dřeně pod obrazem myelodysplastického syndromu. SAPHO syndrom je charakteristický kombinací osteitidy, osteolytických kostních destrukcí, osteoartikulárními změnami a kožními projevy. SAPHO syndrom indukuje zánětlivé kostní změny (jak osteolytické, tak hyperostototické) a způsobuje bolesti kloubů (synovitis). Kožními projevy jsou akné a pustulózy. Z uvedených čtyř chorob manifestujících se v dospělosti má pouze VEXAS syndrom diagnostickou UBA1 mutaci, pro stanovení diagnóz dalších tří nemocí jsou používána mezinárodní kritéria. V textu jsou diskutovány nejnovější diagnostické a léčebné možnosti.

This paper described four autoinflammatory disorders that manifest in adulthood. All of them have certain symptoms that resemble haematological malignancies. These disorders are a fascinating combination of inflammation, haematologic abnormalities, and clinical complexity. Schnitzler syndrome is characterized by a combination of monoclonal gammopathy (specifically IgM gammopathy) and autoinflammatory symptoms. Patients experience systemic inflammation affecting the skin, and bone pain. Various clinical diagnoses, including Sweet syndrome, urticaria, may be suspected. Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a rare systemic inflammatory disorder with persistent high fever, joint inflammation, salmon-coloured rash, fatigue, sore throat, and lymphadenopathy. VEXAS syndrome is a monogenic disease of adulthood. It results from somatic mutations in UBA1 within haematopoietic progenitor cells. Patients develop inflammatory symptoms affecting various organs, including the skin, lungs, blood vessels, and cartilage. Myeloid-driven autoinflammation and progressive bone marrow failure contribute to its substantial morbidity and mortality. SAPHO syndrome is a rare condition characterized by a combination of osteitis, osteolytic bone destruction as well as osteoarticular and dermatologic features. SAPHO syndrome induces inflammatory bone lesions (osteolytic or hyperostosis) and joint pain (synovitis). Skin manifestations include acne and pustulosis. Only VEXAS syndrome carries a diagnostic UBA1 mutation, the other three entities require international diagnostic criteria. The latest diagnostic and therapeutic options are discussed in this review.

• Klíčová slova
• VEXAS syndrom,
• MeSH
• antagonista receptoru pro interleukin 1 terapeutické užití   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• nemoci imunitního systému * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   klasifikace   patologie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Stillova nemoc dospělých diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   patologie   MeSH
• syndrom Schnitzlerové dějiny   diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• syndrom získané hyperostózy diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patologie   MeSH
• zdravotnické informační systémy MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS,
• MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X diagnóza   enzymologie   genetika   MeSH
• kostní dřeň MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• prognóza MeSH
• ubikvitin aktivující enzymy genetika   MeSH
• vakuoly patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS,
• MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X * diagnóza   genetika   klasifikace   MeSH
• hematopoetické kmenové buňky patologie   MeSH
• lidé MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• úvodní články MeSH

• Klíčová slova
• syndrom VEXAS, gen UBA1,
• MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• inhibitory interleukinu terapeutické užití   MeSH
• klonální hematopoéza * MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

OBJECTIVE: Somatic mutations in UBA1 have recently been causally linked to a severe adult-onset inflammatory condition referred to as VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome. Ubiquitin-activating enzyme E1 (UBA-1) is of fundamental importance to the modulation of ubiquitin homeostasis and to the majority of downstream ubiquitylation-dependent cellular processes. Direct sequencing analysis of exon 3 containing the prevalent variants p.Met41Leu, p.Met41Val, and/or p.Met41Thr is usually used to confirm the disease-associated mutations. METHODS: We studied the clinical, biochemical, and molecular genetic characteristics of a 59-year-old man with a 2-year history of arthritis, fever, night sweats, nonspecific skin rash, lymphadenopathy, and myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia. RESULTS: The mutational analysis revealed a previously undescribed sequence variant c.1430G>C in exon 14 (p.Gly477Ala) in the gene UBA1. In vitro enzymatic analyses showed that p.Gly477Ala led to both decreased E1 ubiquitin thioester formation and E2 enzyme charging. CONCLUSION: We report a case of a patient of European ancestry with clinical manifestations of VEXAS syndrome associated with a newly identified dysfunctional UBA-1 enzyme variant. Due to the patient's insufficient response to various immunosuppressive treatments, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation was performed, which resulted in significant improvement of clinical and laboratory manifestations of the disease.

• MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• myelodysplastické syndromy * MeSH
• pacienti MeSH
• ubikvitin aktivující enzymy * genetika   MeSH
• ubikvitiny MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH