SDF-1, nový cytokin z rodiny a-chemokinů, hraje klíčovou roli v regulaci hematopoézy. Vyskytuje se ve dvou formách (alfa a beta), které vznikají cestou alternativního splicingu. Jeho vysoká exprese v mikroprostředí kostní dřeně je zodpovědná za uvolňování progenitorových buněk do cirkulace a představuje prevenci nekontrolovaného úniku CD34+ buněk. Zvláště významná je jeho stimulace proliferace progenitorů B-řady, u ostatních krevních řad se projevuje jako senzibilizují faktor vůči jiným cytokinům. Schopnost indukovat agregaci trombocytů odhaluje roli SDF-1 v trombogenezi a obliteraci lumina cév postižených aterosklerózou. Výlučným receptorem pro SDF-1 je CXCR4, jehož přítomnost byla prokázána v řadě tkání a orgánů. Jejich přítomnost byla potvrzena i v mozkových tumorech, přičemž míra jejich exprese stoupá s gradingem, angiogenezí a výskytem nekrotických změn v tumoru. Díky této vlastnosti bude pravděpodobně možné určovat i prognózu pacientů. SDF-1 je také supresorem imunitní odpovědi skrze jeho facilitující účinek na interakci makrofágů s CD8+ T-lymfocyty. Afinita T-lymfocytotropního HIV k CXCR4 dává naději na možné ovlivnění infekce pomocí SDF-1. Význam SDF-1 a jeho receptoru CXCR4 potvrzují morfologické a funkční odchylky novorozených myší při jejich absenci, zvl. poruchy hematopoézy, angiogeneze a vývoje srdeční a nervové tkáně.

SDF-1, a novel cytokine from a-chemokine family, plays a key role in regulation of haematopoiesis. It exists in two forms (alpha and beta) that originate from alternative splicing. Its high expression in the bone marrow microenvironment accounts for the release of progenitor cells in the circulation and represents a prevention of uncontrolled leak of CD34+ cells. Notably significant is its stimulation of proliferation of B-lineage progenitors, in other haematopoietic lineages it functions as a facilitating factor of other cytokines. Ability of induction of platelet aggregation reveales the role of SDF-1 in thrombogenesis and vascular lumen obliteration in vessels affected by atherosclerosis. The only receptor for SDF-1 in thrombogenesis and vascular lumen obliteration in vessels affected by atherosclerosis. The only receptor for SDF-1 is CXCR, whose presence was proved in great numbers of tissues and organs. Their presence was also verified in brain tumours, whereas degree of their expression raises with grading, angiogenesis and occurrence of necrotic changes in tumour. Thanks to this feature it will probably be possible to estimate the prognosis of the patients. SDF-1 is also a suppressor of immune response via its facilitating activity on the interaction of the macrophages and CD8+ T lymphocytes. Affinity of the T-lymphocytotropic HIV to CXCR4 holds out hopes for a possible modulation of the infection with SDF-1. The significance of SDF-1 and its receptor CXCR4 is supported by morphological and functional abnormalities of new-born mice in their absence, especially disorders in haematopoiesis, angiogenesis and development of cardiac and nervous tissues.

• MeSH
• alternativní sestřih MeSH
• chemokiny CXC fyziologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• hematopoetické kmenové buňky fyziologie   MeSH
• hematopoéza fyziologie   MeSH
• interleukiny fyziologie   MeSH
• molekuly buněčné adheze MeSH
• receptory chemokinů fyziologie   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je heterogenní onemocnění, na jehož rozvoji se podílejí genetické faktory i vnější prostředí. Přes značné úsilí, které je mapování genetického pozadí DM2 věnováno, nejsou genetické příčiny nejběžnějších forem diabetu objasněny. V posledních letech je v souvislosti s DM2 věnována velká pozornost draselným kanálům pankreatických beta buněk, neboť hrají stěžejní úlohu v regulaci inzulinové sekrece. Článek shrnuje poznatky o struktuře a funkci draselných kanálů se zaměřením na jejich zapojení do etiopatogeneze DM2. Zvláštní pozornost je věnována polymorfismu E23K, který je považován za jeden z nejvýznamnějších genetických rizikových faktorů,které byly v souvislosti s DM2 dosud odhaleny.

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is generally perceived as a heterogeneous polygenic disorder influenced by both hereditary and environmental factors. Despite intensive investigations, little progress has been made in identifying genes that impart susceptibility to the common late-onset forms of the disease. Recently, genes encoding for components of ATP-sensitive K+ channels in pancreatic beta cells have been widely considered as DM2 targets. These channels control insulin secretion by coupling metabolism to membrane electrical activity. The article summarizes knowledge concerning structure and function of the channels with respect to DM2. A common E23K polymorphism in the pore-forming subunit of the channels, which belongs to the most important genetic risk factors for DM2 yet identified, is discussed here.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu etiologie   genetika   MeSH
• draslíkové kanály fyziologie   genetika   chemie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny genetika   MeSH
• Langerhansovy buňky patologie   sekrece   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• corpus luteum anatomie a histologie   účinky léků   sekrece   MeSH
• folikuly stimulující hormon fyziologie   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• ovariální folikul fyziologie   MeSH
• progesteron sekrece   MeSH
• techniky in vitro MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH

• MeSH
• fyziologie buňky MeSH
• Langerhansovy ostrůvky MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• endokrinologie

Despite the fact that environmental pollution has been implicated in the global rise of diabetes, the research on the impact of emerging pollutants such as novel flame retardants remains limited. In line with the shift towards the use of non-animal approaches in toxicological testing, this study aimed to investigate the effects of two novel flame retardants tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCIPP) and triphenyl phosphate (TPhP) in rat (INS1E) and human (NES2Y) pancreatic beta-cell lines. One-week exposure to 1 μM and 10 μM TDCIPP and TPhP altered intracellular insulin and proinsulin levels, but not the levels of secreted insulin (despite the presence of a statistically insignificant trend). The exposures also altered the protein expression of several factors involved in beta-cell metabolic pathways and signaling, including ATP citrate lyase, isocitrate dehydrogenase 1, perilipins, glucose transporters, ER stress-related factors, and antioxidant enzymes. This study has brought new and valuable insights into the toxicity of TDCIPP and TPhP on beta-cell function and revealed alterations that might impact insulin secretion after more extended exposure. It also adds to the scarce studies using in vitro pancreatic beta-cells models in toxicological testing, thereby promoting the development of non-animal testing strategy for identifying pro-diabetic effects of chemical pollutants.

• MeSH
• beta-buňky * účinky léků   metabolismus   MeSH
• buněčné linie MeSH
• homeostáza * účinky léků   MeSH
• inzulin * metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• organofosfáty toxicita   MeSH
• organofosforové sloučeniny * toxicita   MeSH
• proinsulin metabolismus   MeSH
• retardanty hoření * toxicita   MeSH
• sekrece inzulinu účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Loss of pancreatic beta cells is a central feature of type 1 (T1D) and type 2 (T2D) diabetes, but a therapeutic strategy to preserve beta cell mass remains to be established. Here we show that the death receptor TMEM219 is expressed on pancreatic beta cells and that signaling through its ligand insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) leads to beta cell loss and dysfunction. Increased peripheral IGFBP3 was observed in established and at-risk T1D/T2D patients and was confirmed in T1D/T2D preclinical models, suggesting that dysfunctional IGFBP3/TMEM219 signaling is associated with abnormalities in beta cells homeostasis. In vitro and in vivo short-term IGFBP3/TMEM219 inhibition and TMEM219 genetic ablation preserved beta cells and prevented/delayed diabetes onset, while long-term IGFBP3/TMEM219 blockade allowed for beta cell expansion. Interestingly, in several patients' cohorts restoration of appropriate IGFBP3 levels was associated with improved beta cell function. The IGFBP3/TMEM219 pathway is thus shown to be a physiological regulator of beta cell homeostasis and is also demonstrated to be disrupted in T1D/T2D. IGFBP3/TMEM219 targeting may therefore serve as a therapeutic option in diabetes.

• MeSH
• beta-buňky metabolismus   MeSH
• diabetes mellitus 1. typu genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• homeostáza genetika   MeSH
• IGFBP-3 genetika   metabolismus   MeSH
• imunoblotting MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši transgenní MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• regulace genové exprese * MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Úsilí o nalezení účinného preventivního nástroje diabetu 1. typu (T1D) dosud selhává. Kazuistická sdělení ukazují, že bezlepková dieta (GFD) může vést ke kompletní remisi diabetu 1. typu v období bezprostředně po jeho manifestaci, účinnost GFD na zmírnění průběhu autoimunitní inzulitídy byla prokázána též na myším modelu. Primárním cílem projektu je prokázat, zda GFD zahájená bezprostředně po manifestaci T1D ovlivní reziduální kapacitu beta buněk v porovnání s kontrolní skupinou. Testovanou hypotézou je možnost prezervace beta buněk (vyjádřená pomocí poklesu AUC C-peptidu při testu smíšenou stravou) zavedením GFD. Sekundárními cíli je posouzení efektu GFD na imunitní systém a na střevní mikrobiom. Vliv specifické kombinace mikrobiálního osídlení střeva bude následně testován na modelu germ-free NOD myší. Průkaz účinnosti GFD na kapacitu reziduálních beta buněk by otevřel nové možnosti prevence T1D.; An effective prevention from T1D is presently unknown. The primary objective of this study is to test whether gluten-free diet (GFD) instituted in children shortly after T1D onset can decelerate the decline in beta cell function as compared to age and gender-matched controls. Our hypothesis is that GFD since diabetes onset will help preserve the beta cell mass and function, which will be observable by a reduction in C-peptide AUC decline in mixed-meal tolerance test relative to the normal diet group. Secondary objectives are: 1) to investigate whether GFD modifies the immune parameters; 2) to assess the differences in fecal microbiome between children on normal diet and children on GFD, 3) to investigate the effect of gut microbiome transfer from children on GFD with the extremes of beta-cell loss to germ-free NOD mice in an attempt to replicate the difference in response to GFD observed in humans. The identification of a nutritional factor in T1D would - upon proper replication in other studies - open avenues towards implementing a simple and well established T1D intervention.

• MeSH
• beta-buňky MeSH
• bezlepková dieta MeSH
• diabetes mellitus 1. typu dietoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• dítě MeSH
• experimentální diabetes mellitus MeSH
• gnotobiologické modely MeSH
• imunita MeSH
• lidé MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• střevní mikroflóra MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• diabetologie
• nutriční terapie, dietoterapie a výživa
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

beta-Catenin plays a key role in cadherin-mediated cell adhesion as well as in canonical Wnt signaling. To study the role of beta-catenin during eye development, we used conditional Cre/loxP system in mouse to inactivate beta-catenin in developing lens and retina. Inactivation of beta-catenin does not suppress lens fate, but instead results in abnormal morphogenesis of the lens. Using BAT-gal reporter mice, we show that beta-catenin-mediated Wnt signaling is notably absent from lens and neuroretina throughout eye development. The observed defect is therefore likely due to the cytoskeletal role of beta-catenin, and is accompanied by impaired epithelial cell adhesion. In contrast, inactivation of beta-catenin in the nasal ectoderm, an area with active Wnt signaling, results in formation of crystallin-positive ectopic lentoid bodies. These data suggest that, outside of the normal lens, beta-catenin functions as a coactivator of canonical Wnt signaling to suppress lens fate

• MeSH
• beta-katenin fyziologie   genetika   MeSH
• buněčná adheze MeSH
• choristom genetika   vrozené   MeSH
• financování organizované MeSH
• morfogeneze genetika   MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• nemoci nosu genetika   vrozené   MeSH
• oči embryologie   MeSH
• oční čočka cytologie   embryologie   MeSH
• proteiny Wnt fyziologie   MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH

U téměř 5% pacientů je jejich diabetes způsoben monogenně podmíněným defektem funkce beta buněk. Identifikace genetické příčiny umožňuje diagnostikovat specifické formy dědičného diabetu (např. subtypy MODY nebo monogenní formy diabetu 1. typu). Genetická diagnóza je zásadní pro stanovení prognózy a především pro výběr vhodné léčby. Předkládaný, komplexně pojatý projekt je zaměřen na (1) charakteristiku nových kandidátních genů pro monogenní formy diabetu včetně detailního klinického popisu fenotypu a optimalizace léčby těchto pacientů a (2) vytvoření národního doporučeného postupu pro hodnocení genetických nálezů a léčbu pacientů s monogenním diabetem. Varianty v genech identifikujeme pomocí moderních technik sekvenování nové generace, význam nalezených variant posoudíme pomocí funkčních studií in vitro. Detailní klinický popis pacientů zahrnuje testování funkce beta buněk zátěžovým testem a komplexní posouzení změn v imunitním systému. Předpokládané výstupy projektu přispějí k prohloubení znalostí patofyziologie diabetu a mohou pomoci odkrýt nové možnosti léčby diabetu.; Up to 5% of the diabetes mellitus is caused by the monogenic defect of the beta cell function. Identification of the genetic background enables to diagnose specific forms of hereditary diabetes (e. g. MODY subtypes or monogenic forms of autoimmune diabetes). The correct genetic diagnosis is crucial for establishing disease prognosis and importantly for optimal treatment. The proposed complex project aims at (1) characterization of novel causative genes for monogenic diabetes including phenotypic description and treatment optimalization and at (2) development of national recommendations for genetic testing and treatment of patients with monogenic diabetes. We will use the techniques of next generation sequencing and in vitro functional studies of variants with unclear clinical significance. The detailed clinical description of the patients will include the functional testing of the beta cells or evaluation of immune system changes. Expected outcomes of the project will contribute to deepening of the knowledge of diabetes pathophysiology and may disclose novel treatment options.

• Klíčová slova
• diabetes, diabetes, monogenní diabetes, beta buňka, gen, sekvenování nové generace, monogenic diabetes, beta-cell, gene, Next generation sequencing, MODY, diabetes 1. typu, MODY, type 1 diabetes,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Translokace chromozómů jsou prokázány u 50–70 % případů lidské leukémie. Gen kódující protein PML (promyelocytární leukémie) se účastní přestavby chromozómů t(15;17) u akutní promyelocytární leukémie (APL). Gen PML kóduje protein, který se koncentruje v PML-jaderných tělíscích. Histonacetyltransferázy a histondeacetylázy, proteiny modifikující chromatin, se také hromadí v těchto nukleárních tělíscích v komplexech s proteinem PML a svědčí o úloze těchto komplexů v regulaci transkripce. Prokázané interakce proteinu PML s transkripčními faktory, koaktivátory a korepresory transkripce odpovídají účasti PML v regulaci transkripce. PML hraje důležitou úlohu v apoptóze, proliferaci a stárnutí buněk. Gen pro PML je genem potlačujícím vznik nádorů (tumour suppressor gene) a produkt jeho exprese ovlivňuje v negativním smyslu buněčné množení. Všechny tyto aktivity proteinu PML jsou připisovány jeho funkcím v jádře buněk. Cytoplazmatická forma PML (cPML) je také velmi důležitá a má významnou roli v přenosu signálu transformačního růstového faktoru-β (TGF-β). Cytoplazmatický PML reaguje s dvěma receptory pro TGF-β (TβRI a TβRII) na povrchu buňky a tvoří můstek mezi proteinem SARA (Smad anchor of receptor activation) a proteiny Smad a je důležitý pro dopravu celého komplexu do raných endozómů v přenosu signálu TGF-β. Ztráta funkčního cPML vede nejen k APL, ale přispívá obecně k rezistenci buněk na TGF-β a vzniku nádorů.

Chromosome translocations are detected in 50-70 % of human leukaemia. The promyelocytic leukaemia (PML) gene is involved in the t(15;17) chromosomal translocation of acute promyelocytic leukaemia (APL). PML gene encodes a protein, which was shown to be concentrated in PML-nuclear bodies. Histone acetyltransferases and deacetylases, and chromatin-modifying proteins are accumulated in complexes with PML protein in these nuclear bodies giving the evidence of their role in transcription regulation. Physical interactions of PML protein with transcription factors, co-activators and co-repressors of transcription correspond with the role of PML in transcription regulation. PML plays an important role in apoptosis, proliferation and senescence of cells. PML gene is a tumour-suppressor gene and a product of its expression acts as a potent cell growth suppressor. All these activities of PML protein are ascribed to its nuclear functions. Cytoplasmic form of PML (cPML) is also very important and it is critical for transforming growth factor-β (TGF-β) signalling. Cytoplasmic PML interacts with two TGF-β receptors (TβRI and TβRII) and acts as a bridging factor between protein called Smad anchor of receptor activation (SARA) and Smad proteins and it plays a role in the transport of whole complex into the early endosomes in TGF-β signalling. The loss of functional cPML induces not only APL but it might influence behaviour of cancer cells and their resistance to TGF-β.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie genetika   patologie   MeSH
• cytoplazmatické struktury fyziologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genetická transkripce MeSH
• geny MeSH
• lidé MeSH
• nádorové proteiny genetika   imunologie   MeSH
• proteiny - lokalizační signály genetika   MeSH
• transformující růstový faktor beta genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH