Understanding mitochondrial role in normal physiology and pathological conditions has proven to be of high importance as mitochondrial dysfunction is connected with a number of disorders as well as some of the most common diseases (e.g. diabetes or Parkinson's disease). Modeling mitochondrial dysfunction has been difficult mainly due to unique features of mitochondrial genetics. Here we discuss some of the most important mouse models generated so far and lessons learned from them.

• MeSH
• diabetes mellitus etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické techniky využití   MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metabolický syndrom etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• mitochondriální DNA fyziologie   genetika   imunologie   MeSH
• mitochondriální encefalomyopatie etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• mitochondriální nemoci etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• modely u zvířat MeSH
• myši MeSH
• neurodegenerativní nemoci etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• Parkinsonova nemoc etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• stárnutí genetika   imunologie   MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   terapie   MeSH
• mitochondrie metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• biochemie
• diagnostika
• terapie

Mitochondrial (mt) dysfunction in gliomas has been linked to abnormalities of mt energy metabolism, marked by a metabolic shift from oxidative phosphorylation to glycolysis ("Warburg effect"), disturbances in mt membrane potential regulation and apoptotic signaling, as well as to somatic mutations involving the Krebs cycle enzyme isocitrate dehydrogenase. Evolving biological concepts with potential therapeutic implications include interaction between microtubule proteins and mitochondria (mt) in the control of closure of voltage-dependent anion channels and in the regulation of mt dynamics and the mt-endoplasmic reticulum network. The cytoskeletal protein βIII-tubulin, which is overexpressed in malignant gliomas, has emerged as a prosurvival factor associated in part with mt and also as a marker of chemoresistance. Mt-targeted therapeutic strategies that are discussed include the following: (1) metabolic modulation with emphasis on dichloroacetate, a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor; (2) tumor cell death via apoptosis induced by tricyclic antidepressants, microtubule-modulating drugs, and small molecules or compounds capable of inflicting reactive oxygen species-dependent tumor cell death; and (3) pretreatment mt priming and mt-targeted prodrug cancer therapy.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• gliom * komplikace   farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrotubuly metabolismus   MeSH
• mitochondriální nemoci * komplikace   farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• mitochondrie účinky léků   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• fyziologie buňky MeSH
• mitochondrie MeSH

• Konspekt
• Buněčná biologie. Cytologie
• NLK Obory
• cytologie, klinická cytologie

3-Methylglutaconic aciduria (3-MGA-uria) syndromes comprise a heterogeneous group of diseases associated with mitochondrial membrane defects. Whole-exome sequencing identified compound heterozygous mutations in TIMM50 (c.[341 G>A];[805 G>A]) in a boy with West syndrome, optic atrophy, neutropenia, cardiomyopathy, Leigh syndrome, and persistent 3-MGA-uria. A comprehensive analysis of the mitochondrial function was performed in fibroblasts of the patient to elucidate the molecular basis of the disease. TIMM50 protein was severely reduced in the patient fibroblasts, regardless of the normal mRNA levels, suggesting that the mutated residues might be important for TIMM50 protein stability. Severe morphological defects and ultrastructural abnormalities with aberrant mitochondrial cristae organization in muscle and fibroblasts were found. The levels of fully assembled OXPHOS complexes and supercomplexes were strongly reduced in fibroblasts from this patient. High-resolution respirometry demonstrated a significant reduction of the maximum respiratory capacity. A TIMM50-deficient HEK293T cell line that we generated using CRISPR/Cas9 mimicked the respiratory defect observed in the patient fibroblasts; notably, this defect was rescued by transfection with a plasmid encoding the TIMM50 wild-type protein. In summary, we demonstrated that TIMM50 deficiency causes a severe mitochondrial dysfunction by targeting key aspects of mitochondrial physiology, such as the maintenance of proper mitochondrial morphology, OXPHOS assembly, and mitochondrial respiratory capacity.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• energetický metabolismus MeSH
• exprese genu MeSH
• fenotyp MeSH
• fibroblasty metabolismus   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• kojenec MeSH
• kosterní svaly metabolismus   ultrastruktura   MeSH
• křeče u dětí diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• membránové transportní proteiny genetika   MeSH
• mitochondriální nemoci genetika   MeSH
• mitochondriální proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• mitochondrie genetika   metabolismus   ultrastruktura   MeSH
• mutace * MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• transport elektronů MeSH
• transport proteinů MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

x

x

Primární poruchy mitochondriální ATP syntázy patří klinicky k nejzávažnějším mitochondriálním onemocněním. Jejich příčinou jsou heteroplazmické mutace v genu ATP6 v mitochondriální DNA, které postihují syntetickou funkci enzymu, nebo mutace v jaderných genech kódujících specifické faktory, které jsou nezbytné pro biosyntézu a sestavování F1 katalytické části enzymu. Oba typy geneticky podmíněných defektů jsou obvykle spojeny s nízkou tvorbou ATP v postižených tkáních způsobenou sníženou aktivitou ATP syntázy pod 30 % normy, ale v mitochondriích dochází současně i ke zvýšené produkci reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), především v souvislosti s vysokými hodnotami membránového potenciálu mitochondriální membrány ∆ψm .

Primary disorders of mitochondrial ATP synthase belong to the most severe mitochondrial diseases. They can be caused by heteroplasmic mtDNA mutations in ATP6 gene that affect ability of enzyme to synthesise ATP, or by mutations in nuclear genes encoding factors essential for biosynthesis and assembly of the catalytic F1-part of the enzyme. In the latter case the cellular content of the enzyme decreases to ≤30 %. In both types of defects low production of ATP appears to be associated with increased mitochondrial ROS production related to elevated levels of mitochondrial membrane potential.

• MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   genetika   MeSH
• mitochondriální protonové ATPasy biosyntéza   genetika   nedostatek   MeSH
• novorozenec MeSH
• oxidativní fosforylace MeSH
• přežití MeSH
• příznaky a symptomy etiologie   MeSH
• respirační transport fyziologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

ARF is a small, highly basic protein that can be induced by oncogenic stimuli and exerts growth-inhibitory and tumour-suppressive activities through the activation of p53. Here we show that, in human melanocytes, ARF is cytoplasmic, constitutively expressed, and required for maintaining low steady-state levels of superoxide under conditions of mitochondrial dysfunction. This mitochondrial activity of ARF is independent of its known autophagic and p53-dependent functions, and involves the evolutionarily conserved acidic motif GHDDGQ, which exhibits weak homology to BCL-2 homology 3 (BH3) domains and mediates interaction with BCL-xL--an important regulator of mitochondrial redox homeostasis. Melanoma-predisposing CDKN2A germline mutations, which affect conserved glycine and aspartate residues within the GHDDGQ motif, impair the ability of ARF to control superoxide production and suppress growth of melanoma cells in vivo. These results reveal an important cell-protective function of ARF that links mitochondrial dysfunction and susceptibility to melanoma.

• MeSH
• aminokyselinové motivy MeSH
• buněčné dýchání MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• melanocyty metabolismus   MeSH
• melanom genetika   MeSH
• mitochondriální nemoci metabolismus   MeSH
• nádorový supresorový protein p14ARF metabolismus   MeSH
• protein bcl-X metabolismus   MeSH
• superoxidy metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Mitochondriální dysfunkce vyvolané léky jsou často příčinou jejich vedlejších účinků, které mají celou řadu klinických projevů především v metabolicky aktivních tkáních. Z důvodů mitochondriální toxicity bylo z trhu staženo již několik léčiv. Díky stále se zdokonalujícím metodám lze mitochondriálně toxické účinky odhalit již v počátečních fázích vývoje, kdy je možné strukturu potenciálního léčiva modifikovat tak, aby byly nežádoucí účinky eliminovány. Je proto více než potřebné, aby včasné hodnocení mitochondriální toxicity bylo standardním postupem při vývoji nových léčiv.

Drug -induced mitochondrial dysfunctions are often the cause of side effects, which have a variety of clinical manifestations, especially in metabolically active tissues. Due to mitochondrial toxicity, several drugs have been withdrawn from the market. With more refined methods, mitochondrial toxic effects can be detected in early stages of development, when the potential drug structure can be modified to eliminate side effects. It is therefore more than necessary to ensure that timely evaluation mitochondrial toxicity is a standard procedure in the drug development.

• Klíčová slova
• mitochondriální dysfunkce,
• MeSH
• buňky Hep G2 MeSH
• galaktosa MeSH
• glukosa MeSH
• kardiotoxicita MeSH
• lékové postižení jater MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální nemoci * diagnóza   chemicky indukované   patologie   MeSH
• mitochondrie * genetika   metabolismus   účinky léků   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * epidemiologie   klasifikace   mortalita   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   využití   MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genetické testování MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH