Repetí tivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je neinvazivní metodou stimulace mozku, která je v České republice indikována v léčbě depresivní poruchy. Nová, randomizovaná, dvojitě slepá studie porovnávající účinnost 1 Hz stimulace pravého dorsolaterálního prefrontálního kortexu s léčbou venlafaxinem ER byla zahájena v roce 2005. Autoři diskutují některé detaily protokolu ve světle nových poznatků o léčbě depresivní poruchy.

The repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a noninvasive method of brain stimulation, which is indicated for the treatment of depression in Czech Republic. A new, randomized, double- blind study comparing efficacy of 1Hz stimulation over ri ght dorsolateral prefrontal cortex and venlafaxine ER has started in 2005. The authors discuss some details of clinical study desig n reflecting new findings in the treatment of depression.

• MeSH
• cyklohexanoly aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• depresivní poruchy farmakoterapie   terapie   MeSH
• farmakoterapie metody   využití   MeSH
• financování organizované MeSH
• klinické protokoly normy   MeSH
• lidé MeSH
• prefrontální mozková kůra MeSH
• psychiatrické posuzovací škály normy   statistika a číselné údaje   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• transkraniální magnetická stimulace metody   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Úvod: Kombinace monoklonální antiCD20 protilátky rituximabu s chemoterapií je vysoce účinná v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). Hlavním nežádoucím účinkem rituximabu jsou infuzní reakce, např. syndrom uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS), který zpravidla doprovází první podání rituximabu. Cílem naší retrospektivní analýzy bylo zhodnotit četnost výskytu infuzních reakcí v rutinní klinické praxi, jejich vztah k parametrům nádorové nálože a zjistit možnou spojitost infuzních reakcí s účinností léčby. Dále byla posouzena bezpečnost rychlé infuze s rituximabem u nemocných s CLL. Charakteristika souboru: Hodnoceno bylo 108 nemocných s CLL léčených chemoimunoterapií s rituximabem od května roku 2005 do března roku 2011 v našem centru. V rámci 1. linie (n = 66, 71 % mužů, věkový medián 63 let) byly použity tyto léčebné režimy: fludarabin, cyklofosfamid, rituximab – FCR (n = 43) a nízkodávkovaný FCR (n = 13); 10 nemocných bylo léčeno jinými protokoly. 42 nemocných (76 % mužů, věkový medián 65 let) podstoupilo 2. linii: rituximab-dexametazon (n = 18), FCR/nízkodávkované FCR (n = 14) a 10 nemocných jiný režim. Součástí premedikace před infuzí rituximabu byl metylprednisolon 80 mg i.v., paracetamol 1 000 mg p. o. a bisulepin 1 mg i. v., všichni nemocní měli nitrožilní hydrataci minimálně 2 000 ml/den a alopurinol 300–600 mg/den. V 1. cyklu byl rituximab podáván frakcionovaně v celkové dávce 375 mg/m2 a od 2. cyklu formou rychlé infuze v dávce 500 mg/m2. Výsledky: K rozvoji infuzní reakce po rituximabu došlo u 32 % nemocných v 1. linii a 19 % v 2. linii. Jednalo se převážně o mírné reakce a k závažné toxicitě (stupeň III/IV dle NCI CTCAE – National Cancer Institute – The Common Terminology Criteria for Adverse Events) došlo výjimečně (3 % nemocných v 1. linii a 2 % v 2. linii). Reakce se nejčastěji projevila třesavkou, zimnicí, dušností, horečkou či hypotenzí. U všech nemocných bylo možné dokončit infuzi rituximabu v plánované dávce ve stejný den. Hodnocení léčebné odezvy (overall response rate – ORR) neprokázalo statisticky významné rozdíly mezi nemocnými s reakcí či bez infuzní reakce. Nemocní s infuzní toxicitou měli vyšší absolutní počet lymfocytů (1. linie, 87 vs 56 × 109/l, p = 0,21; 2. linie, 101 vs 14 × 109/l, p = 0,043). Při mediánu sledování 36 měsíců nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS (doba přežití bez progrese – progression-free survival) a OS (celkové přežití – overall survival) mezi oběma skupinami. Závěry: Výskyt infuzních reakcí u nemocných s CLL léčených rituximabem je poměrně běžný (32 %), avšak při pečlivé premedikaci jsou reakce velmi dobře zvladatelné a těžká forma je vzácná. Potvrdili jsme velmi dobrou snášenlivost rychlé infuze rituximabu. Naše data neprokázala statisticky významnou souvislost mezi výskytem infuzních reakcí a efektem léčby.

Background and Aims: Rituximab in combination with chemotherapy is an effective treatment of patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL). The most frequent adverse event of rituximab is infusion-related toxicity, e.g. cytokine-release syndrome that occurs usually during the first infusion. However, there is scarce data on feasibility and tolerability of rituximab infusions in CLL outside clinical trials. Therefore, we performed a single-center retrospective analysis of the frequency of rituximab infusion-related adverse events during the first- and the second line CLL treatment administered in the routine practice. We also analyzed its relation to parameters of tumor load and possible association with treatment efficacy. The safety of rapid infusion of rituximab in CLL pts was also evaluated. Patients and Methods: We analyzed 108 pts with CLL treated with rituximab-containing regimens between March 2005 and May 2011 at our institution. The most common first-line regimens (n = 66, 47 males, median age 63 years) were FCR (43 pts) and low-dose FCR (13 pts); 10 pts were treated by other protocols. Forty-two pts (32 males, median age, 65 years) underwent second line treatment: 18 pts rituximab-dexamethasone, 7 pts FCR, 7 pts low-dose FCR and 10 pts other regimens. Intravenous hydration (2 000 ml daily on days 0 and 1 of cycle), allopurinol 300–600 mg p. o. daily and premedication with methylprednisolone 80 mg i. v., acetaminophen 1 000 mg p. o. and bisulepine 1 mg i. v. were administered before rituximab infusion. Rituximab was given by fractionated infusion (100 mg for 2 hours, then if tolerated well, the rest of the dose with infusion rate escalation from 100 mg/hour up to 400 mg/hour) at the dose of 375 mg/m2 in the first cycle. Subsequent doses (500 mg/m2) were administered by rapid-infusion protocol. Results: Rituximab infusion-related toxicity occurred in 32 % pts (n = 21) during the first line treatment and 19% pts (n = 8) during the second line treatment. Adverse events were predominantly mild and NCI CTCAE grade III/IV occurred rarely (3% in the first line, 2% in the second line). Infusion toxicity mani­fested predominantly as rigors, chills, fever and hypotension. All patients with adverse events could finish rituximab infusion as initially planned on the same day. Treatment response analysis did not demonstrate statistically significant differences between patients with and without rituximab infusion toxicity. Patients who developed rituximab infusion toxicity had higher absolute lymphocyte count (first line, 87 vs 56 × 109/l, p = 0.21; second line, 101 vs 14 × 109/l, p = 0.043). At the median follow-up of 36 months, there were no statistically significant differences in PFS or OS in both cohorts. Conclusions: Rituximab infusion-related toxicity in pts with CLL is relatively frequent (32%). However, occurrence of infusion-related symptoms can be reduced by proper premedication and severe adverse events are uncommon. In our experience, all patients were able to receive the planned dose of rituximab. Subsequent doses of rituximab could be safely administered by rapid-infusion protocol. We did not find statistically significant association between rituximab infusion toxicity and effectiveness of treatment.

• Klíčová slova
• chemoimunoterapie,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• časové faktory MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   krev   MeSH
• dospělí MeSH
• intravenózní infuze škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myší monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * MeSH
• premedikace metody   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• regresní analýza MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rituximab MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) představuje v našich podmínkách nejčastější leukemii dospělého věku. Je charakterizována typicky heterogenním chováním pohybujícím se od indolentního průběhu až po rychle progredující onemocnění. Pomocí klinických a bio­logických faktorů je možné nemocné s CLL stratifikovat a prospektivně identifikovat pacienty, u kterých lze očekávat nepříznivý průběh. Zvláštní skupinu tvoří tzv. vysoce riziková chronická lymfocytární leukemie s extrémně nepříznivou prognózou. Jedná se asi o 10–15 % všech pacientů s CLL, kteří nedostatečně reagují na standardní léčbu a jejichž přežití je krátké s mediánem do 2–3 let. Za vysoce rizikové se považují pacienti: s prokázaným defektem TP53, refrakterní na purinová analoga nebo s časným relapsem po chemoimunoterapii založené na fludarabinu (≤ 24 měsíců). Zatímco standardním léčebným protokolem 1. linie je u mladších nemocných chemoimunoterapie FCR, v případě vysoce rizikové CLL by měly být zvažovány jiné postupy využívající alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo klinické studie testující nové preparáty. Zejména alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk představuje velmi slibnou léčebnou modalitu, která nabízí dlouhodobou kontrolu nemoci a možnost vyléčení bez ohledu na nepříznivý subtyp CLL. Transplantační léčba by proto měla být diskutována u všech mladších nemocných s vysoce rizikovou CLL, kteří by měli být včas konzultováni nebo odesláni do centra pro intenzivní hematologickou léčbu.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form adult leukemia in western world. The disease is typically cha­racterized by heterogeneous clinical behavior ranging from indolent course to rapidly progressive disease. Using clinical and bio­logical factors we can stratify patients with CLL and prospectively identify those who can be expected unfavorable course. There is a special group known as ultra high‑risk chronic lymphocytic leukemia with an extremely poor prognosis. These are about 10–15% of all patients with CLL. They do not respond to standard treatment and their survival is short with a median of 2–3 years. For high‑risk patients are considered: patients with a proven TP53 defect, refractory to purine analogues or with early relapse after chemoimmunotherapy based on fludarabine (≤ 24 months). While the standard 1st line treatment protocol in younger patients is chemoimmunotherapy FCR, in case of ultra‑high‑risk CLL other methods like allogeneic hematopoietic stem cell transplantation or clinical trials testing the new drugs should be considered. In particular, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a very promising treatment modality that offers long‑term disease control and cure regardless of the unfavorable CLL subtype. Transplantation treatment should be therefore considered in all younger patients with ultra‑high‑risk CLL, who should be without delay referred to a center for intensive hematological treatment.

• MeSH
• autologní transplantace MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chromozomální delece MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   terapie   MeSH
• cytostatické látky MeSH
• homologní transplantace MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 17 MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• přežití MeSH
• prognóza MeSH
• puriny farmakologie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• ibrutinib, idelalisib, venetoclax, venetoklax, imunochemoterapie, protokol FCR,
• MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• imunologické faktory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rituximab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• sulfonamidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním euroamerické populace. Je charakterizována klonální expanzí morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. CLL je typická zcela mimořádnou různorodostí délky přežití, která může sahat od několika měsíců po desítky let (a tedy délkou přežití shodnou se zdravými vrstevníky). Klinické systémy stagingu dle Raie a Bineta pomocí jednoduchých a dostupných parametrů rozdělí nemocné s CLL základním způsobem dle prognózy, jejich nevýhodou je však nemožnost identifikovat nemocné v časném stadiu, kteří budou mít nepříznivý klinický průběh onemocnění. Proto se hledají nové prognostické faktory s cílem co nejpřesnějšího určení individuálního rizika. V současnosti jsou nejvýznamnějšími nepříznivými ukazateli genetické aberace (přítomnost delece 11q a zejména 17p) a nemutované geny pro variabilní část řetězce imunoglobulinu (IgVH). V léčbě CLL došlo v posledních deseti letech ke zcela zásadnímu průlomu. Paliativní chemoterapie představovaná zejména chlorambucilem byla u mladších nemocných nahrazena razantními kombinačními protokoly chemoimunoterapie na bázi purinových analog a monoklonálních protilátek, které jsou schopny u významné části nemocných navodit nejen kompletní hematologickou, ale i molekulární remisi. Kombinace fludarabinu, cyklofosfamidu a monoklonální anti-CD20 protilátky rituximabu (protokol FCR) je nyní na základě randomizovaných studií považována za standard léčby 1. linie i relapsu u mladších nemocných v dobrém stavu. Monoklonální protilátka anti-CD52 alemtuzumab je indikována u nemocných refrakterních na fludarabin a nově schválena i pro použití v 1. linii. Vysokodávkované kortikoidy představují nadějnou možnost pro refrakterní nemocné nebo pro ty, kteří nemohou být léčeni chemoterapií. Alogenní transplantace krvetvorných buněk je jedinou léčebnou alternativou s kurativním potenciálem a měla by být nabídnuta nemocným ve věku do 60–65 let s nepříznivým klinickým průběhem onemocnění, jsou-li v dobrém celkovém stavu. Pro nemocné významně komorbidní či starší 70–75 let zůstává standardem léčby chlorambucil. Nové léčebné přístupy zkoušené v rámci klinických studií zahrnují konsolidační léčbu alemtuzumabem k odstranění minimální reziduální nemoci, udržovací léčbu rituximabem a chemoimunoterapii na bázi fludarabinu u nemocných v časných klinických stadiích. V současné době je u CLL testována řada nových léčiv, mezi které patří monoklonální protilátky ofatumumab a lumiliximab, cytostatikum bendamustin, imunomodulační látky thalidomid a lenalidomid, inhibitory proteinu Bcl-2 oblimersen, obatoklax a další. Zavedení těchto preparátů do praxe v budoucnosti doufejme přinese další zlepšení léčebných výsledků vedoucí k prodloužení přežití nemocných s CLL.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemic disorder in the Euro-American population. It is characterized by clonal expansion of mature-appearing lymphocytes in the bone marrow, peripheral blood, and lymphatic organs. Typical of CLL is a remarkably heterogeneous overall survival ranging from several months to more than 25 years, with the latter being identical to that of the age-matched CLL-free counterparts. The clinical staging systems of Rai and Binet can provide basic prognostic information based on simple and readily available parameters but fail to identify those diagnosed at early stages who will have a poor prognosis and short overall survival. Therefore, novel prognostic factors that would be as predictive as possible of the patient outcome are sought. Genetic aberrations (deletion at 11q and particularly at 17p) and unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (IgVH) genes are currently considered the most important negative prognostic indicators. A major breakthrough was achieved in the treatment of CLL in the last decade. Palliative chemotherapy represented mainly by chlorambucil monotherapy was replaced in younger and fit CLL patients by intensive chemoimmunotherapy regimens based on purine analogs and monoclonal antibodies capable of inducing not only complete hematologic but also molecular remissions in a significant proportion of patients. Randomized studies have shown that combination of fludarabine, cyclophosphamide, and anti-CD20 monoclonal antibody rituximab (FOR regimen) is clearly superior to chemotherapy alone and is now considered the standard first-line and relapse treatment in younger and medically fit patients with CLL. Monoclonal anti-CD52 antibody alemtuzumab is indicated in fludarabine-refractory patients and has been recently approved for first-line therapy. High-dose corticosteroids offer a promising option for refractory patients or those who cannot tolerate chemoterapy Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only treatment option With curative potential and should be offered to fit patients up to 60-65 years of age with an unfavourable clinical course but in a good general condition. Chlorambucil, however, remains the standard of care for patients with significant comorbidities or older than 70-75 years. Novel treatment approaches tested in clinical trials include consolidation therapy with alemtuzumab aiming at eradication of minimal residual disease, maintenance therapy with rituximab and fiudarabine-based chemoimmunotherapy in early clinical stages. Furthemore, a variety of novel agents such as monoclonal antibodies ofatumumab and lumiliximab, cytostatic bendamustine, immunomodulatory drugs thalidomide and lenalidomide, Bcl-2 inhibitors oblimersen and obatoclax, and others are being tested in clinical trials for therapeutic potential in CLL. The introduction of these novel treatment strategies into clinical practice will hopefully further improve the therapeutic efficacy, thus prolonging the overall survival of patients with CLL.

• MeSH
• chlorambucil terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• mezibuněčná komunikace genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• protilátky nádorové terapeutické užití   MeSH
• reziduální nádor diagnóza   terapie   MeSH
• signální transdukce genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• sloučeniny dusíkatého yperitu terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk využití   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je nejčastější leukemií dospělého věku. Onemocnění je charakterizováno velmi různorodým průběhem a délkou přežití od několika měsíců po desítky let. Vzhledem k této mimořádné klinické variabilitě a s ohledem na nové léčebné možnosti je nutno zpřesnit individuální prognózu nemocných. V posledních letech přibyly zásadní poznatky týkající se posouzení prognózy onemocnění (významné genetické aberace, mutace genu TP53, mutační stav genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu). Objevuje se řada nových molekul s odlišnými mechanismy účinku (nové monoklonální protilátky, inhibitory drah B‑buněčného receptoru a další), které zásadním způsobem zasahují do léčebných postupů u nemocných s chronickou lymfocytární leukemií. V reakci na tuto situaci vytvořila Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukemii, sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, v roce 2016 aktualizovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu v klinické praxi.

Chronic lymphocytic leukemia is the most typical leukemia for adults. It is characterized by a different course and time of survival, varying from a few months to tens of years. Due to an extraordinary clinical variety and possibilities of using new agents it is necessary to specify individual prognosis of each patient. During the last few years essential findings in the area of prognosis have been added (significant genetic aberrations, mutations in the TP53 genes, mutations in immunoglobulin heavy chain variable region genes). Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia has been radically changing by a number of new agents with different mechanism of action (new monoclonal antibodies, targeted therapies such as B‑cell receptor inhibitors and others). Czech Chronic lymphocytic leukemia Study Group, section of Czech society of hematology ČLS JEP, updated the recommendations for the diagnosis and treatment for clinical practice in 2016 as a reaction to this situation.

• Klíčová slova
• protokol FCR, fludarabin, venetoclax, ibrutinib, idelalisib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid terapeutické užití   MeSH
• imunologické faktory terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky * terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• puriny terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH