- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Cíl: Cílem práce bylo zhodnotit využívání farmakogenetického testování u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Metoda: Od roku 1997 je ve FN Brno-Bohunice dostupná a hrazená pojišťovnou genotypizace a fenotypizace CYP2D6. Žádosti o farmakogenetickou analýzu poskytlo oddělení lékařské genetiky FN Brno-Bohunice. Výsledky: V letech 1997-2019 bylo vyžádáno 223 vyšetření u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Nejvíce vyšetření bylo realizováno v první dekádě v rámci klinických studií zaměřených na vliv aktivity CYP2D6 na účinnost a toleranci léčby antidepresivy. Postupně pak počet žádostí soustavně klesal. Diskuse: Jsou rozebírány možné příčiny včetně neprovázanosti s dostupným stanovením plazmatických hladin. Závěr: Stanovení genotypu a/nebo fenotypů nejdůležitějších enzymů metabolizujících psychofarmaka usnadní a urychlí u nereagujícího jedince volbu další léčebné strategie. Farmakogenetické testování léky metabolizujících enzymů společně s terapeutickým monitorováním léků (TDM) by měly být dostupné alespoň v univerzitních nemocnicích, kde se kumulují obtížně léčitelní pacienti.
Aim: The aim of the paper is to evaluate the use of pharmacogenetic testing in patients with a psychiatric diagnosis. Methods: In the Faculty Hospital Brno-Bohunice the genotyping and phenotyping of CYP2D6 is available and covered by insurance since 1997. The requests for pharmacogenetic analysis were provided by the Department of Medical Genetics, University Hospital Brno. Results: Between 1997 and 2019 totally 223 requests were collected and pharmacogenetic analyses performed in patients with psychiatric diagnosis. Most of analyses were performed in the first decade. The patients were recruited in studies aiming at exploring the influence of CYP2D6 activity on efficacy and tolerability of treatment with antidepressants. In further years there was a progressive decrease of requests. Discussion: The possible reasons are discussed including absence of interconnection with drug plasma levels measurement. Conclusions: Genotyping and/or phenotyping of drug metabolising enzymes in unresponsive individuals facilitates and accelerates choice of further treatment strategy. Pharmacogenetic testing together with therapeutic drug monitoring should be available at least at university hospitals with cumulation of difficult to treat patients.
Cystická fibróza (CF) je závažným nevyléčitelným monogenním onemocněním s autosomálně recesivní dědičností. Výrazným prvkem, jenž může přispět jak ke zkvalitnění, tak k prodloužení života nemocných, je časná diagnóza, nejlépe již v novorozeneckém věku. Novorozenecký screening cystické fibrózy umožňuje diagnostikovat pacienty s cystickou fibrózou v době, kdy ještě nejsou klinické příznaky plně vyjádřeny. Na základě časné diagnostiky pak mohou být pacienti s cystickou fibrózou léčeni již před vznikem ireverzibilních změn v organismu, což jejich život významně prodlužuje a také zlepšuje jeho kvalitu. V České republice byl novorozenecký screening CF zahájen po vzoru řady dalších vyspělých zemí v roce 2009. Výsledek screeningu může být buď negativní a diagnóza cystické fibrózy je nepravděpodobná, nebo pozitivní, a pak je třeba vyloučit či potvrdit CF. Zvláštní skupinu tvoří určitý počet novorozenců, u nichž je screening pozitivní, ale výsledek dalšího diagnostického testování na CF je nejednoznačný. V Evropě se začal pro tuto skupinu používat termín CFSPID (Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis). Od zavedení screeningu bylo do konce roku 2018 v rámci celé ČR identifikováno a zařazeno 59 jedinců do kategorie CFSPID. Z nich 7 jedinců bylo z CFSPID později překlasifikováno a zařazeno mezi nemocné s CF. Práce upozorňuje na problematiku nové diagnostické jednotky CFSPID a uvádí první, prozatím dílčí výsledky sledování pacientů s touto diagnózou. Hodnocení vývoje zdravotního stavu bylo možné u 38 sledovaných, kteří byli původně zařazeni do kategorie CFSPID. Většině pacientů s CFSPID se daří relativně dobře, nejeví jasné známky onemocnění CF. Dokonce i děti, které byly překlasifikovány a zařazeny mezi nemocné s CF, jsou kromě dvou v dobrém stavu, bez klasických projevů nemoci. Rozhodně není tedy vhodné rodiny CFSPID pacientů stresovat, na druhou stranu je ale potřeba doporučit sledování v centru CF a poučit rodiče o možných příznacích cystické fibrózy, které by se mohly objevit a při nichž by měli kontaktovat lékaře.
Cystic fibrosis (CF) is a serious autosomal recessive disorder. Newborn screening (NBS) for CF allows for early diagnosis of CF before clinical symptoms occur. The patient´s benefits from NSCF are longer life expectancy and better quality of life. NBS for CF in Czech Republic was introduced in 2009, based on experience from other developed countries. Results from newborn screening can be either negative, in which case the CF diagnosis is unlikely, or positive, which calls for further testing to confirm or exclude CF diagnosis. In some cases of positive NBS for CF, further tests results are inconclusive. Therefore, the term CFSPID (Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis) has been established in Europe. From the Czech Republic 59 children were classified as CFSPID during the period between 2009 and 2018. Seven children from this group were later classified as CF patients. The aim of this study is to describe the CFSPID group in the Czech Republic. Health status of 38 CFSPID patients could have been obtained. The majority of CFSPID patients are in good health status and do not display clear signs of CF. Even those children who have been reclassified as CF patients (except two patients) are in good health status without classical symptoms of the disease. Therefore, there is no reason to stress the families of CFSPID children, though it is highly recommendable to take care of these children in a specialized CF centre and parents should be informed about possible symptoms of cystic fibrosis.
- Klíčová slova
- Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID),
- MeSH
- časná diagnóza MeSH
- cystická fibróza * diagnóza genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- genetické nemoci vrozené diagnóza prevence a kontrola MeSH
- lékařská genetika * MeSH
- Publikační typ
- rozhovory MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Náhlá smrt je definována jako smrt, která nastala náhle, neočekávaně a do 1 hod od výskytu příznaků. Podle etiologie ji můžeme rozdělit na nekardiální a kardiální náhlou srdeční smrt. Zjištění etiologie náhlé srdeční smrti je obtížné a i přes rozšíření pitvy o další možnosti diagnostiky stále zůstává 40 % náhlých úmrtí nevysvětlených. V těchto případech předpokládáme maligní arytmii jako etiologii smrti a provádíme postmortální genetické vyšetření. Genetické vyšetření je primárně cíleno na syndrom dlouhého QT intervalu, Brugada syndrom a katecholaminergní polymorfní komorovou tachykardii. Seznam vyšetřovaných genů se rozšiřuje, pro praktickou diagnostiku je doporučováno testování 4 hlavních genů: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RYR2. Vyšetřování náhlé srdeční smrti předpokládá spolupráci soudního lékaře, genetika a kardiologa. Při pitvě se spolu s histopatologickým, mikrobiologickým a toxikologickým vyšetřením odebere vzorek myokardu na genetické vyšetření. Příbuzní jsou informováni o možnostech jejich klinického vyšetření. Genetické vyšetření přispěje ke stanovení diagnózy, při nálezu patogenní varianty u zemřelého pokračuje kaskádovitý screening konkrétního genu u pozůstalých. Kardiologické vyšetření přímých příbuzných (anamnéza se zaměřením na náhlou smrt v rodině, EKG, ergometrie a echokardiografie) spolu s genetickým vyšetřením pomůže určit diagnózu a upřesnit riziko náhlé srdeční smrti pro pozůstalé. Na našich pracovištích tento komplexní přístup uplatňujeme již více než 10 let. V případě zájmu je možno najít informace na stránkách www.nahlasmrt.cz.
Sudden death is defined as death that has occurred suddenly, unexpectedly and within one hour of symptoms. According to aetiology, we distinguish between non-cardiac death and sudden cardiac death. The aetiology of sudden cardiac death is difficult to determine. Despite the extended possibilities of autopsy, 40% of sudden deaths remain unexplained. In these cases, we assume malignant arrhythmia to be the aetiology of death and we perform post-mortem genetic examination, primarily targeted at Long QT syndrome, Brugada syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. The list of examined genes is expanding. For the practical diagnosis, it is recommended to test four major genes: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, RYR2. The examination of sudden cardiac death involves the collaboration of a forensic pathologist, geneticist, and cardiologist. During the autopsy, the samples for histopathological, microbiological and toxicological examinations are taken together with a sample of myocardium for genetic examination. Relatives are informed about the possibilities for their own clinical examination. Genetic examination helps determine the diagnosis and is followed by a cascade screening of the particular gene in the survivors in the case of a pathogenic mutation in the deceased. Cardiac examination of relatives (personal history with a focus on sudden death in the family, ECG, ergometry, and echocardiography) together with genetic testing helps diagnose and clarify the risk of sudden cardiac death for survivors. This comprehensive approach has been applied in the South-Moravian region for over 10 years. For more information, please visit www.nahlasmrt.cz.
- Klíčová slova
- molekulární pitva,
- MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- genetické poradenství MeSH
- genetické testování * MeSH
- lidé MeSH
- myokard patologie MeSH
- náhlá srdeční smrt * etiologie patologie MeSH
- pitva MeSH
- rodokmen MeSH
- srdeční arytmie genetika patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Východiska: Meduloblastom, embryonální neuroektodermální tumor mozečku, je nejčastější zhoubný nádor mozku u dětí. Ročně je diagnostikováno v České republice přibližně 15 případů. Dle histopatologické klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2007 jsou rozeznávány následující tři podtypy meduloblastomu: klasický, desmoplastický (a jeho krajní varianta, meduloblastom s převažující nodularitou) a velkobuněčný/anaplastický meduloblastom. Molekulárně-genetické analýzy ukázaly, že existují čtyři hlavní podskupiny meduloblastomu označované WNT/Wingless, SHH/sonic Hedgehog, Group 3 a Group 4. V nádorové tkáni meduloblastomů podskupiny SHH se vyskytují somatické mutace genů SHH, PTCH1, SUFU, SMO a TP53, přičemž u dětí mladších tří let jsou nacházeny nejčastěji mutace genů PTCH1 a SUFU. Převážná většina meduloblastomů jsou sporadická onemocnění, jen v asi 5–10 % případů se nádor vyskytuje jako součást dědičného genetického syndromu. Případ: Prezentujeme případ pacientky, u které byl ve věku 21 měsíců diagnostikován nádor zadní jámy lební. Histologické vyšetření prokázalo desmoplastický/nodulární typ meduloblastomu. Léčba zahrnovala radikální neurochirurgickou operaci a adjuvantní chemoterapii, dítě zůstává po léčbě v kompletní remisi onemocnění. Metodou array-CGH byla v DNA izolované z tkáně tumoru detekována bialelická parciální delece genu SUFU (lokus 10q24.32), přičemž monoalelická delece části genu SUFU byla nalezena i v DNA izolované z lymfocytů periferní krve pacientky. Nálezy byly u pacientky ověřeny nezávisle metodou kvantitativní PCR (qPCR). Vyšetření genu SUFU bylo provedeno také u rodičů a starší sestry pacientky. Ztráta jedné alely v oblasti genu SUFU byla prokázána u matky pacientky. Výsledky DNA analýzy tak ukazují na germinální charakter mutace a její hereditární přenos. Předpokládáme souvislost tohoto nálezu s opakovaným výskytem nádorů mozku v rodě matky pacientky. Závěr: Zárodečné mutace SUFU genu jsou zmiňovány jako predispozice ke vzniku desmoplastických meduloblastomů u dětí mladších tří let, bazaliomů, bazocelulárních karcinomů a meningeomů. Dědičnost predispozice je autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí. Dosud ale nebyla stanovena jednotná, na důkazech založená doporučení pro sledování rizik u nosičů této zárodečné mutace. Náš návrh vychází jak z rodinné situace, tak z podobných familiárních případů popsaných v odborné literatuře. Vzhledem k tomu, že germinální mutace genu SUFU jsou zodpovědné za přibližně 50 % všech desmoplastických meduloblastomů u dětí do tří let věku, je genetické testování mutací genu SUFU doporučeno u všech dětí mladších tří let s desmoplastickým meduloblastomem, resp. meduloblastomem molekulární podskupiny SHH.
Background: Medulloblastoma, an embryonal neuroectodermal tumor of the cerebellum, is the most common malignant brain tumor in children. There are approximately 15 cases diagnosed in the Czech Republic each year. The recent World Health Organization classification recognizes several histopathological subtypes of medulloblastoma: classical, desmoplastic/nodular with its extensive-nodularity variant, and anaplastic/large-cell variant. Further molecular analysis identified four basic subgroups of medulloblastoma: WNT, SHH, Group 3, and Group 4. The subgroup of SHH meduloblastoma is associated with somatic mutations of SHH, PTCH1, SUFU, SMO and TP53, while the most common mutations found in infants up to three years of age were PTCH1 and SUFU. The majority of medulloblastomas are sporadic diseases, whereas only about 5–10% of all cases occur in connection with hereditary genetic syndromes. Case: We present a case of a 21-months old girl diagnosed with a localized posterior fossa tumor. The histopathological examination revealed a desmoplastic/nodular medulloblastoma. The treatment comprised a radical exstirpation of the tumor followed by adjuvant chemotherapy. With the use of array-CGH, a partial biallelic deletion of the SUFU gene (locus 10q24.32) was detected in the tumor DNA, whereas a monoallelic deletion was found in the peripheral lymphocyte DNA of the patient. These findings were confirmed by an independent qPCR method. Monoallelic germline deletion of SUFU was also identified in the patient’s mother, who was a healthy carrier. Pedigree of the family suggested a transition of the germline deletion of SUFU, since another brain tumors (including one case diagnosed before the age of three years) were identified in previous generations. Conclusion: Germline mutations in SUFU gene are believed to predispose to infant desmoplastic/nodular medulloblastomas, basal cell carcinomas and meningiomas. The susceptibility gene shows autosomal dominant inheritance with an incomplete penetrance. There is no evidence-based surveillance strategy suggested for the carriers of germline SUFU mutations/deletions so far. Our recommendation is based both on a family history of our patient and similar cases described in the literature. Since the germinal mutations in SUFU are responsible for up to 50% of all desmoplastic medulloblastomas in children under three years of age, genetic testing of SUFU should be encouraged in this population of patients. Key words: medulloblastoma – hereditary cancer syndromes – genetic testing – gene deletion – SUFU gene This publication was written at Masaryk university as part of the project MUNI/A/1552/2014 with the support of the Specific University Research Grant, as provided by the Ministry of Education, Youth and Sports of the Czech Republic in the year 2015, with the support by funds from the Faculty of Medicine MU to junior researcher K. Z., and by Ministry of Health of the Czech Republic, grants AZV NV15-30657A and RVO (FNBr, 6526705). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 19. 8. 2015 Accepted: 30. 9. 2015
- Klíčová slova
- gen SUFU,
- MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dědičné nádorové syndromy * MeSH
- delece genu MeSH
- DNA nádorová genetika MeSH
- genetické testování MeSH
- karyotypizace MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 10 genetika MeSH
- meduloblastom * genetika MeSH
- nádory mozečku genetika MeSH
- represorové proteiny * genetika MeSH
- rodokmen MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Pomocí celoplošného novorozeneckého laboratorního screeningu ze suché kapky krve (SKK) na filtračním papírku jsou od roku 1975 vyhledáváni pacienti s fenylketonurií/hyperfenylalaninemií (PKU/HPA); od roku 1985 s vrozenou hypotyreózou (CH); od roku 2006 s kongenitální adrenální hyperplazií (CAH) a od X/2009 pacienti s cystickou fibrózou (CF) a 9 dalšími dědičnými poruchami metabolismu – leucinózou (MSUD), glutarovou acidurií typu I (GA I), izovalerovou acidurií (IVA), deficitem dehydrogenázy acyl-CoA se středně dlouhým, 3-hydroxyacyl-CoA s dlouhým a acyl-CoA s velmi dlouhým řetězcem (MCADD, LCHADD a VLCADD), deficitem karnitinpalmitoyltransferázy I a II (CPTD I a II) a deficitem karnitinacylkarnitintranslokázy (CACTD). Metodika: V období od 1. ledna 2002 až do 31. prosince 2012 bylo vyšetřeno 1 179 136 novorozenců na PKU//HPA a CH; koncentrace fenylalaninu byla měřena různými metodami a od X/2009 jednotně tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS); koncentrace tyreotropinu byla zjišťována pomocí fluoroimunoeseje (FIA). U 752 922 novorozenců byla změřena koncentrace 17-hydroxyprogesteronu pomocí FIA. U 367 114 dětí byl změřen imunoreaktivní trypsin (IRT) pomocí FIA a u 1,05 % novorozenců s nejvyšším IRT bylo vyšetřeno v prvotních SKK 32 a později 50 nejčastějších mutací v genu CFTR s cílem minimalizovat falešnou pozitivitu. U 362 653 novorozenců byly analyzovány metabolity pro záchyt dalších 9 dědičných metabolických poruch pomocí MS/MS. Výsledky: Celkem bylo novorozeneckým screeningem zachyceno 646 pacientů s následně potvrzenou diagnózou. Screeningové prevalence jednotlivých nemocí byly následující CH 1:3562; CAH 1:12 343; CF 1:7060; PKU/HPA 1:7234; MCADD 1:17 269; LCHADD 1:51 808; VLCADD 1:90 663; GA I 1:120 884; MSUD a IVA shodně 1:181 327. Screeningem dosud nebyl zachycen žádný novorozenec s CPTD I, II a CACTD. Efektivita screeningového programu v ČR se zvyšovala, kumulativní četnost záchytů narůstala z 1:2701 v letech 2002–2005 přes 1:2072 v letech 2007–2008 až na 1:1138 po zásadním rozšíření novorozeneckého screeningu (NS) v roce 2009. Četnost falešné pozitivity (FPR) činila 0,540 % , z toho 74 % reprezentuje NS CAH. Závěr: NS je účinný nástroj sekundární prevence vzácných onemocnění s účinnou léčbou. Pro optimalizaci programu se zavádějí druhostupňová vyšetření u malého množství vzorků s cílem snížit falešnou pozitivitu a hledají se možnosti rozšíření spektra screenovaných chorob.
The nationwide newborn screening (NBS) using dried blood spots (DBS) was started in 1975 for phenylketonuria//hyperphenylalaninemia (PKU/HPA); in 1985 for congenital hypothyroidism (CH); in 2006 for congenital adrenal hyperplasia (CAH) and in X/2009 screening for cystic fibrosis (CF) and 9 inherited metabolic diseases – maple syrup urine disease (MSUD), glutaric aciduria type I (GA I), isovaleric aciduria (IVA), medium chain acyl-CoA, long chain 3-hydroxyacyl-CoA and very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD, LCHADD and VLCADD), carnitine palmitoyltransferase I and II deficiency (CPTD I and II) and carnitine-acylcarnitine translocase deficiency (CACTD) was mandated. Methods: From 1st January 2002 through 31st December 2012 a total of 1 179,136 newborns were screened for PKU//HPA and CH; phenylalanine was measured by different methods, since X/2009 solely by tandem mass spectrometry (MS/MS); the levels of thyreotropin were measured by fluoroimmunoassay (FIA). The of 17-hydroxyprogesterone concentrations were determined in 752,922 newborns by FIA. The level of immunoreactive trypsinogen (IRT) was measured in 367,114 newborns by FIA and the CFTR gene (at first 32, later 50 most common mutations) was analysed in original DBS in 1.05% of newborns with the highest IRT levels to minimize false positive results. The spectrum of metabolites for 9 expanded inborn errors of metabolism was analysed in 362,653 newborns by MS/MS. Results: NS detected in total 646 patients with subsequently confirmed diagnosis. Screening prevalence were as follows PKU/HPA 1:7,234; CH 1:3,562; CAH 1:12,343; CF 1:7,060; MCADD 1:17,269; LCHADD 1:51,808; VLCADD 1:90,663; GA I 1:120,884; MSUD and IVA both 1:181,327. No case of CPTD I and CPTDII/CACTD was detected. Efficacy of NBS increased with the expansion of diseases in the programme: detection rate rose from 1:2,701 in 2002–2005 over 1:2,072 in 2007–2008 to 1:1,138 after last expansion of NBS in 2009. False positive rate (FPR) was 0.540%, of which 74% represent results of CAH screening. Conclusion: NBS is an effective approach for presymptomatic detection of serious rare diseases. Further optimization is a subject of current research including the introduction of additional analytical tests (second tiers) to reduce FPR and by further expanding of screened disorders.
- MeSH
- biochemická analýza krve MeSH
- falešně negativní reakce MeSH
- falešně pozitivní reakce MeSH
- fenylketonurie MeSH
- kongenitální hypotyreóza MeSH
- krev MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening * MeSH
- plošný screening * MeSH
- porodní hmotnost MeSH
- prevalence MeSH
- vrozené vady diagnóza MeSH
- vzácné nemoci diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
