Serine peptidases are involved in many physiological processes including digestion, haemostasis and complement cascade. Parasites regulate activities of host serine peptidases to their own benefit, employing various inhibitors, many of which belong to the Kunitz-type protein family. In this study, we confirmed the presence of potential anticoagulants in protein extracts of the haematophagous monogenean Eudiplozoon nipponicum which parasitizes the common carp. We then focused on a Kunitz protein (EnKT1) discovered in the E. nipponicum transcriptome, which structurally resembles textilinin-1, an antihemorrhagic snake venom factor from Pseudonaja textilis. The protein was recombinantly expressed, purified and biochemically characterised. The recombinant EnKT1 did inhibit in vitro activity of Factor Xa of the coagulation cascade, but exhibited a higher activity against plasmin and plasma kallikrein, which participate in fibrinolysis, production of kinins, and complement activation. Anti-coagulation properties of EnKT1 based on the inhibition of Factor Xa were confirmed by thromboelastography, but no effect on fibrinolysis was observed. Moreover, we discovered that EnKT1 significantly impairs the function of fish complement, possibly by inhibiting plasmin or Factor Xa which can act as a C3 and C5 convertase. We localised Enkt1 transcripts and protein within haematin digestive cells of the parasite by RNA in situ hybridisation and immunohistochemistry, respectively. Based on these results, we suggest that the secretory Kunitz protein of E. nipponicum has a dual function. In particular, it impairs both haemostasis and complement activation in vitro, and thus might facilitate digestion of a host's blood and protect a parasite's gastrodermis from damage by the complement. This study presents, to our knowledge, the first characterisation of a Kunitz protein from monogeneans and the first example of a parasite Kunitz inhibitor that impairs the function of the complement.
- MeSH
- antifibrinolytika chemie imunologie MeSH
- antikoagulancia chemie imunologie MeSH
- faktor Xa imunologie MeSH
- hemostáza * MeSH
- infekce červy třídy Trematoda krev imunologie parazitologie veterinární MeSH
- inhibitory enzymů chemie imunologie MeSH
- inhibitory faktoru Xa chemie imunologie MeSH
- interakce hostitele a parazita MeSH
- kapři krev imunologie parazitologie MeSH
- komplement imunologie MeSH
- nemoci ryb krev imunologie parazitologie MeSH
- plasmin imunologie MeSH
- plazmatický kalikrein antagonisté a inhibitory imunologie MeSH
- proteiny červů chemie genetika imunologie MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- sekvenční seřazení MeSH
- Trematoda chemie genetika imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Several plasminogen activators (PAs) have been found effective in treating different thromboembolic diseases. However, administration of conventional thrombolytic therapy is limited by a low efficacy of present formulations of PAs. Conventional treatments using these therapeutic proteins are associated with several limitations including rapid inactivation and clearance, short half-life, bleeding complications or non-specific tissue targeting. Liposome-based formulations of PAs such as streptokinase, tissue-plasminogen activator and urokinase have been developed to improve the therapeutic efficacy of these proteins. Resulting liposomal formulations were found to preserve the original activity of PAs, promote their selective delivery and improve thrombus targeting. Therapeutic potential of these liposome-based PAs has been demonstrated successfully in various pre-clinical models in vivo. Reductions in unwanted side effects (e.g., hemorrhage or immunogenicity) as well as enhancements of efficacy and safety were achieved in comparison to currently existing treatment options based on conventional formulations of PAs. This review summarizes present achievements in: (i) preparation of liposome-based formulations of various PAs, (ii) development of PEGylated and targeted liposomal PAs, (iii) physico-chemical characterization of these developed systems, and (iv) testing of their thrombolytic efficacy. We also look to the future and the imminent arrival of theranostic liposomal formulations to move this field forward.
- MeSH
- aktivátor plazminogenu urokinázového typu aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- fibrinolytika aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- liposomy chemie ultrastruktura MeSH
- metaloendopeptidasy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- nanostruktury chemie ultrastruktura MeSH
- plasmin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- streptokinasa aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- tkáňový aktivátor plazminogenu aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- tromboembolie farmakoterapie MeSH
- trombolytická terapie metody MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Autori predkladajú literárny prehľad zaoberajúci sa úlohou plazminogén-plazmínového systému, systému matrixmetalloproteináz a dalších proteolytických systémov v patogenéze ischemického mozgového infarktu. Aktivácia endogénnych aktivátorov plazminogénu (hlavne urokinázového aktivátora plazminogénu) a systému matrixmetalloproteináz v skorých fázach mozgového infarktu spôsobuje poškodenie endotelu mozgových ciev. Dôsledkom je extravazácia krvných elementov a sekundárne neuronálne poškodenie. Vybrané proteolytické systémy zohrávajú aj zásadnú úlohu v patogenéze vzniku sekundárnej hemoragickej transformácie ischemického ložiska ako aj ischemického edému mozgu. V druhej časti práce sú diskutované nové trombolytické látky a ich farmakologické vlastnosti ako aj predpokladané hranice použitia trombolytickej terapie v klinickej praxi.
The authors have presented a literary survey dealing with a role of plasminogenplasmin system, system of matrixmetalloproteinases and other proteolytic systems in the pathogenesis of ischemic cerebral infarction. The activation of endogenous plasminogen activators (particularly urokinase activator of plasminogen) and system of matrixmetalloproteinases in early phases of cerebral infarction causes the damage to the endothelium of cerebral blood-vessels. It results in extravasation of blood elements and, secondarily, in neuronal damage. Selected proteolytic systems also play a basic role in the pathogenesis of developing secondary hemorrhagic transformation of an ischemic locus as well as ischemic cerebral oedema. In the other part of the report, a new thrombolytic substances and their pharmacologiother part of the report, a new thrombolytic substances anu men pnai macuiugipractice are discussed.
- MeSH
- aktivátory plazminogenu fyziologie MeSH
- cévní endotel MeSH
- elektronová mikroskopie metody MeSH
- fibrinolýza fyziologie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- imunohistochemie metody MeSH
- inhibitory aktivátoru plazminogenu fyziologie MeSH
- lidé MeSH
- plasmin fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- FIBROLAN UNG. (PARKE-DAVIS),
- MeSH
- deoxyribonukleasy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- enzymoterapie MeSH
- enzymy aplikace a dávkování MeSH
- granulační tkáň MeSH
- hojení ran metody MeSH
- lidé MeSH
- plasmin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- vředy dolních končetin terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Jako malé aneuryzma abdominální aorty je definována výduť, jejíž průměr je < 5 cm v maximálním předozadním nebo pričném průměru. Autoři sledovali vývoj malého aneuryzmatu abdominální aorty u skupiny 55 nemocných po dobu 30 měsíců. Hodnotili rovněž vliv hlavních rizikových faktorů a síly trombu na rychlost růstu vyduté. Statisticky vysoce významným faktorem pro růst aneuryzmatu byla neléčená hypertenze (p < 0,0001). Ostatní faktory (věk, kouřem, diabetes, ischemická choroba srdečm') se neukázaly být signifikantní pro vývoj výdutě. Sila trombu přímo úměrně korelovala s velikostí, nebyla však v přímé souvislosti s rychlostí zvětšováni aneuryzmatu. Na základě vlastních zkušeností a literárních zpráv se autori domnívají, že k elektivní operaci nebo endovaskulární léčbě jsou indikováni nemocm s růstem malého aneuryzmatu přesahujícím 0,5 cm za půl roku a dále nemocní, u nichž aneuryzma dosáhlo hranice 5 cm pn pravidelných kontrolách. Neléčem', nebo neadekvátně léčení hypertonici s průměrem aneuryzmatu mezi 4-5 cm by měli být indikováni k časnějšímu výkonu. Otázkou zůstává zda indikovat nemocné s neměnícím se průměrem aneuryzmatu, kteří jsou v celkově dobrém stavu, bez závažných rizik, k časnému výkonu. Elektivní výkon je vzhledem k nízkému výskytu ruptur u těchto aneuryzmat indikován jen na pracovištích, jejichž operační mortalita je výrazně nižší než 5 %.
As „small" an aneurysm of the abdominal aorta is defined, the diameter of which is < 5 cm in the maximal anteroposterior or transverse diameter. The authors investigated the development of a small aneurysm of the abdominal aorta in a group of 55 patients for a period of 30 months. They evaluated also the influence of the main risk factors and firmness of the thrombus on the growth rate of the aneurysm. A statistically highly significant factor for the growth of the aneurysm was untreated hypertension (p < 0.0001). Other factors (age, smoking, diabetes, ischaemic heart disease) were not significant for the development of the aneurysm. The firmness of the thrombus correlated with its size but was not directly related to the rate of enlargement of the aneurysm. Based on their own experience and reports in the literature the authors assume that elective surgery or endovascular treatment is indicated in patients where the growth of a small aneurysm exceeds 0.5 cm in six months and also patients where the aneurysm has reached the size of 5 cm during regularcheck-up examinations. Untreated or inadequately treated hypertonie patients with an aneurysm 4-5 cm in diameter should be indicated for surgery sooner. The question remains whether to indicate for early surgery patients with an unchanging diameter of an aneurysm who are in a good general condition without serious risks. Elective surgery is indicated in these aneurysms in view of the low incidence of ruptures only in departments where the surgical mortality is substantially lower than 5 %.
- MeSH
- aneurysma břišní aorty diagnóza etiologie chirurgie MeSH
- hypertenze MeSH
- incidence MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mortalita prevence a kontrola MeSH
- plasmin metabolismus MeSH
- prevalence MeSH
- rizikové faktory MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
Nadšenie, ktoré v medicínskom svete vyvolal objav a zavedenie antibiotík, viedlo k predpokladu, že problémy bakteriálnych infekcií budú čoskoro vyriešené, a že teda možno na ne postupne „zabúdať“ a venovať sa iným závažným problémom, ako sú napr. vírusové infekcie alebo zhubné nádory. Avšak miesto postupného miznutia bakteriálnych infekcií, bakteriálne patogény sa stávajú čoraz častejšie a čoraz viac rezistentné na mnohé antibiotiká. Hnacou silou nárastu a očividnej stability rezistencie u baktérií je schopnosť bakteriálnych kmeňov získavať gény rezistencie od iných baktérií, dokonca od tzv. „vzdialených príbuzných“ - od kmeňov, patriacich k iným druhom a rodom baktérií. Transferabilné elementy - gény rezistencie - pôsobia často súborne, vo vzájomných vzťahoch a vytvárajú rôzne meniace sa štruktúry, čo zvyšuje ich kolektívnu schopnosť uchovávať, stabilizovať, alebo za vhodných podmienok prenášať gény rezistencie a vytvárať tak ďalšie nové štruktúry a elementy. Medzi ne patria plazmidy, transpozóny, integróny a kazety génov. Mechanizmy, ktorými sa tieto elementy prenášajú, sú: konjugácia baktérií, transdukcia bakteriofágmi a transformácia. Významnou vlastnosťou prenosných, mobilizovateľných a transponovaných genetických systémov rezistencie je ich stabilita a ich schopnosť adaptovať sa na nových hostiteľov, takže sa nestrácajú ani v neprítomnosti antibiotík. Vcelku pesimistický názor na budúcnosť antibakteri- álnej chemoterapie nás musí nabádať k prevencii vzniku a šírenia sa rezistentných kmeňov baktérií, čo je oveľa jednoduchšie a výhodnejšie, ako „hasiť“ požiar, keď už sa rozrastá.
Enthusiasm after discovery of antibiotics and their use in clinical practice led to presumption that problems of bacterial infections will be soon resolved and forgotten and attention will be turned to other serious problems, such as viral infections or neoplastic diseases. However, instead of disappearance of bacterial infections, bacterial pathogens become more resistant to many antibiotics. The ability of bacterial strains to acquire resistance genes from other bacteria, even of different species, causes increasing stability of resistance of bacteria. Transferable elements - resistance genes - often interact and create changed structures; this enables to preserve, stabilize, or under special conditions, transfer resistance genes. Transferable elements include plasmids, transposons, integrons and gene cassettes. Conjugation of bacteria, transduction by bacteriophages and transformation are the mechanisms by which these elements are transferred. A very significant property of transferable, mobilisable and transposable genetic systems of resistance is their stability and ability to adapt to new hosts. They do not lose it in the absence of antibiotics. The generally pessimistic view on future antibacterial chemotherapy should be a challenge to prevent the existence and spread of resistant strains of bacteria. It is much simpler and more convenient than „quench the fire“ later. Best scheme is to stop resistance before it starts.
