BACKGROUND: [177Lu]Lu-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) prolongs radiographic progression-free survival and overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with androgen receptor pathway inhibitor (ARPI) and taxane therapy. We aimed to investigate the efficacy of 177Lu-PSMA-617 in patients with taxane-naive metastatic castration-resistant prostate cancer. METHODS: In this phase 3, randomised, controlled trial conducted at 74 sites across Europe and North America, taxane-naive patients with prostate-specific membrane antigen (PSMA)-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who had progressed once on a previous ARPI were randomly allocated (1:1) to open-label, intravenous 177Lu-PSMA-617 at a dosage of 7·4 GBq (200 mCi) ± 10% once every 6 weeks for six cycles, or a change of ARPI (to abiraterone or enzalutamide, administered orally on a continuous basis per product labelling). Crossover from ARPI change to 177Lu-PSMA-617 was allowed after centrally confirmed radiographic progression. The primary endpoint was radiographic progression-free survival, defined as the time from randomisation until radiographic progression or death, assessed in the intention-to-treat population. Safety was a secondary endpoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04689828) and is ongoing. In this primary report of the study, we present primary (first data cutoff) and updated (third data cutoff) analyses of radiographic progression-free survival; all other data are based on the third data cutoff. FINDINGS: Overall, of the 585 patients screened, 468 met all eligibility criteria and were randomly allocated between June 15, 2021 and Oct 7, 2022 to receive 177Lu-PSMA-617 (234 [50%] patients) or ARPI change (234 [50%]). Baseline characteristics were mostly similar between groups; median number of 177Lu-PSMA-617 cycles was 6·0 (IQR 4·0-6·0). Of patients assigned to ARPI change, 134 (57%) crossed over to receive 177Lu-PSMA-617. In the primary analysis (median time from randomisation to first data cutoff 7·26 months [IQR 3·38-10·55]), the median radiographic progression-free survival was 9·30 months (95% CI 6·77-not estimable) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·55 months (4·04-5·95) in the ARPI change group (hazard ratio [HR] 0·41 [95% CI 0·29-0·56]; p<0·0001). In the updated analysis at time of the third data cutoff (median time from randomisation to third data cutoff 24·11 months [IQR 20·24-27·40]), median radiographic progression-free survival was 11·60 months (95% CI 9·30-14·19) in the 177Lu-PSMA-617 group versus 5·59 months (4·21-5·95) in the ARPI change group (HR 0·49 [95% CI 0·39-0·61]). The incidence of grade 3-5 adverse events was lower in the 177Lu-PSMA-617 group (at least one event in 81 [36%] of 227 patients; four [2%] grade 5 [none treatment related]) than the ARPI change group (112 [48%] of 232; five [2%] grade 5 [one treatment related]). INTERPRETATION: 177Lu-PSMA-617 prolonged radiographic progression-free survival relative to ARPI change, with a favourable safety profile. For patients with PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who are being considered for a change of ARPI after progression on a previous ARPI, 177Lu-PSMA-617 may be an effective treatment alternative. FUNDING: Novartis.

• MeSH
• androsteny * terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenních receptorů terapeutické užití   MeSH
• benzamidy terapeutické užití   MeSH
• dipeptidy * terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• fenylthiohydantoin * terapeutické užití   MeSH
• heterocyklické sloučeniny monocyklické * terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lutecium * terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nitrily * terapeutické užití   MeSH
• prostatický specifický antigen krev   MeSH
• radionuklidy terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

AIMS: Abiraterone treatment requires regular drug intake under fasting conditions due to pronounced food effect, which may impact patient adherence. The aim of this prospective study was to evaluate adherence to abiraterone treatment in patients with prostate cancer. To achieve this aim, an abiraterone population pharmacokinetic model was developed and patients' adherence has been estimated by comparison of measured levels of abiraterone with population model-based simulations. METHODS: A total of 1469 abiraterone plasma levels from 83 healthy volunteers collected in a bioequivalence study were analysed using a nonlinear mixed-effects model. Monte Carlo simulation was used to describe the theoretical distribution of abiraterone pharmacokinetic profiles at a dose of 1000 mg once daily. Adherence of 36 prostate cancer patients treated with abiraterone was then evaluated by comparing the real abiraterone concentration measured in each patient during follow-up visit with the theoretical distribution of profiles based on simulations. Patients whose abiraterone levels were ˂5th or ˃95th percentile of the distribution of simulated profiles were considered to be non-adherent. RESULTS: Based on this evaluation, 13 patients (36%) have been classified as non-adherent. We observed significant association (P = .0361) between richness of the breakfast and rate of non-adherence. Adherent patients reported significantly better overall condition in self-assessments (P = .0384). A trend towards a higher occurrence of adverse effects in non-adherent patients was observed. CONCLUSIONS: We developed an abiraterone population pharmacokinetic model and proposed an advanced approach to medical adherence evaluation. Due to the need for administration under fasting conditions, abiraterone therapy is associated with a relatively high rate of non-adherence.

• MeSH
• adherence k farmakoterapii * statistika a číselné údaje   MeSH
• androsteny * farmakokinetika   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky farmakokinetika   aplikace a dávkování   MeSH
• biologické modely * MeSH
• dospělí MeSH
• interakce mezi potravou a léky MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metoda Monte Carlo MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   MeSH
• omezení příjmu potravy MeSH
• prospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• terapeutická ekvivalence MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• androsteny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté mineralokortikoidních receptorů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• estetrol farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• kongenery progesteronu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kontraceptiva orální hormonální * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

BACKGROUND: The PROpel study (NCT03732820) demonstrated a statistically significant progression-free survival benefit with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in the first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) setting, irrespective of homologous recombination repair mutation status. OBJECTIVE: We report additional safety analyses from PROpel to increase clinical understanding of the adverse-event (AE) profiles of olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A randomised (1:1), double-blind, placebo-controlled trial was conducted at 126 centres in 17 countries (October 2018-January 2020). Patients had mCRPC and no prior systemic mCRPC treatment. INTERVENTION: Olaparib (300 mg bid) or placebo with abiraterone (1000 mg od) plus prednisone/prednisolone (5 mg bid). OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: The data cut-off date was July 30, 2021. Safety was assessed by AE reporting (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03) and analysed descriptively. RESULTS AND LIMITATIONS: The most common AEs (all grades) for olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone were anaemia (46.0% vs 16.4%), nausea (28.1% vs 12.6%), and fatigue (27.9% vs 18.9%). Grade ≥3 anaemia occurred in 15.1% versus 3.3% of patients in the olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone arm. The incidences of the most common AEs for olaparib plus abiraterone peaked early, within 2 mo, and were managed typically by dose modifications or standard medical practice. Overall, 13.8% versus 7.8% of patients discontinued treatment with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone because of an AE; 3.8% versus 0.8% of patients discontinued because of anaemia. More venous thromboembolism events were observed in the olaparib plus abiraterone arm (any grade, 7.3%; grade ≥3, 6.8%) than in the placebo plus abiraterone arm (any grade, 3.3%; grade ≥3, 2.0%), most commonly pulmonary embolism (6.5% vs 1.8% for olaparib plus abiraterone vs placebo plus abiraterone). CONCLUSIONS: Olaparib plus abiraterone has a manageable and predictable safety profile. PATIENT SUMMARY: The PROpel trial showed that in patients who had not received any previous treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer, olaparib combined with abiraterone was more effective in delaying progression of the disease than abiraterone alone. Most side effects caused by combining olaparib with abiraterone could be managed with supportive care methods, by pausing olaparib administration for a short period of time and/or by reducing the dose of olaparib.

• MeSH
• androsteny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• ftalaziny * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patologie   MeSH
• piperaziny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• drospirenon,
• MeSH
• androsteny terapeutické užití   MeSH
• kontraceptiva orální hormonální * MeSH
• lidé MeSH
• progestiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

OBJECTIVES: The rapidly changing treatment landscape in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) calls for biomarkers to guide treatment decisions. We recently identified MMP-7 as a potential serum marker for the prediction of response and survival in mCRPC patients who received docetaxel (DOC) chemotherapy. Here, we aimed to test this finding in an independent patient cohort and in addition to explore the prognostic potential of serum MMP-7 in abiraterone (ABI) or enzalutamide (ENZA) treated patients. METHODS AND MATERIALS: MMP-7 levels were measured in 836 serum samples from 320 mCRPC patients collected before and during DOC (n = 95), ABI (n = 140), or ENZA (n = 85) treatment by using the ELISA method. Results were correlated with clinical and follow-up data. RESULTS: MMP-7 baseline levels were similar between the 3 treatment groups. In the ABI and ENZA cohorts, baseline MMP-7 levels were lower in patients with prior radical prostatectomy (P = 0.058 and P = 0.041, respectively). Baseline MMP-7 levels above the median were associated with shorter overall survival for the DOC (P = 0.001) and ENZA (P = 0.006) cohorts. Multivariable analyses in the DOC and ENZA cohorts revealed that high pretreatment MMP-7 level is an independent risk factor for patients' survival. In addition, in DOC-treated patients with high baseline MMP-7 level, marker decrease at the third DOC cycle was associated with improved survival. Patients with high baseline MMP-7 levels had better survival when treated with ABI compared to DOC or ENZA. CONCLUSIONS: We confirmed the prognostic value of pretreatment MMP-7 serum level and its changes as independent predictors of survival in DOC-treated mCRPC patients. In addition, high MMP-7 was a negative predictor in ENZA-treated but not in ABI-treated patients. These results warrant further research to confirm the predictive value of serum MMP-7 and to explore the potential mechanistic involvement of MMP-7 in DOC and ENZA resistance of mCRPC patients.

• MeSH
• androsteny terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• benzamidy terapeutické užití   MeSH
• docetaxel terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• fenylthiohydantoin terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• matrixová metaloproteinasa 7 krev   MeSH
• míra přežití MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci krev   farmakoterapie   mortalita   MeSH
• nitrily terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Metody hormonální antikoncepce představují významný nástroj v realizaci plánovaného rodičovství. Ač byla primární konstrukce hormonální antikoncepce založena na kombinaci estrogenní a progestagenní komponenty, nejvýznamnější složkou přípravků hormonální antikoncepce je právě molekula progestinu zodpovědná za antigonadotropní účinek vedoucí k inhibici ovulace, zvýšení viskozity cervikálního hlenu a desynchronizaci endometria. Kombinace progestinů s estrogeny doposud zlepšovala profil krvácení, u rizikových uživatelek však zvyšovala riziko kardiovaskulárních komplikací, zejména hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Vývoj čistě progestagenních kontraceptiv je veden s cílem eliminovat tato kardiovaskulární rizika. Nový preparát hormonální antikoncepce založený na samotné perorální aplikaci drospirenonu v denní dávce 4 mg aplikované v modelu 24 aktivních tablet + 4 dny hormon-free interval vykazuje antikoncepční efektivitu a profil krvácení shodný s přípravky kombinované hormonální antikoncepce i vysoký bezpečnostní profil, neboť riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie podle recentních klinických studií nezvyšuje. Jeví se jako velmi efektivní alternativa přípravků kombinovaných vhodná pro široké spektrum uživatelek.

Methods of hormonal contraception are an important tool in the implementation of family planning. Although the primary design of hormonal contraceptives was based on a combination of estrogenic and progestogenic components, the most important component of hormonal contraceptives is the progestin molecule responsible for the anti-gonadotropic effect leading to ovulation inhibition, increased cervical mucus viscosity and endometrial desynchronization. The combination of progestins with estrogens has improved the bleeding profile, but it has increased the risk of cardiovascular complications, particularly deep venous thrombosis and pulmonary embolism, in patients at specific risk. The development of purely progestogenic contraceptives is being conducted to eliminate these cardiovascular risks. A new hormonal contraceptive based on oral drospirenone alone at a daily dose of 4 mg administered in a 24-active tablet + 4 days hormone-free interval shows contraceptive efficacy and bleeding profile consistent with combined hormonal contraceptives and high safety profile as the risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism does not increase according to recent clinical studies. It appears to be a very effective alternative to combination products suitable for a wide range of users.

• Klíčová slova
• drospirenon, komplikace hormonální antikoncepce, profil krvácení,
• MeSH
• androsteny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• hormonální antikoncepce * MeSH
• krvácení MeSH
• lidé MeSH
• progestiny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

V poslední době bylo registrováno mnoho nových molekul v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Díky nejnovějším výzkumům a objevům nových poznatků v oblasti léčby mCRPC se mnohonásobně zlepšují vyhlídky pacientů na dlouhodobé přežití.

Recently there have been registered many new substances used in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer.Due to the newest researches and knowledge breakthroughs in the field of mCRPC treatment, patients´prospects of long-termsurvival have been improving many times.

• Klíčová slova
• cabazitaxel, enzalutamid,
• MeSH
• abirateron MeSH
• androsteny terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• bisfosfonáty terapeutické užití   MeSH
• denosumab terapeutické užití   MeSH
• docetaxel MeSH
• fenylthiohydantoin terapeutické užití   MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory kostní resorpce terapeutické užití   MeSH
• kyselina zoledronová MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• modulátory tubulinu terapeutické užití   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• radium terapeutické užití   MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Kastračně rezistentní karcinom prostaty je heterogenní onemocnění, u kterého bylo prokázáno přetrvávání závislosti nádorových buněk na hormonální stimulaci. V případě selhání první linie léčby snižující hodnoty testosteronu jsou jednou z dalších možností nové hormonální přípravky (abirateron, enzalutamid). Enzalutamid prokázal v druhé linii léčby vyšší účinnost než standardně užívaný bicalutamid. Subanalýzy studií s abirateronem ukazují, že největší profit z hormonální léčby v druhé linii mají pacienti s nízkou koncentrací prostatického specifického antigenu, s minimálními bolestmi a lépe diferencovaným tumorem. Vyšší hodnota Gleasonova skóre by ale neměla ovlivňovat volbu druhé linie léčby. Prodloužené sledování ve studii s enzalutamidem před chemoterapií potvrdilo účinnost tohoto přípravku. Délka předchozí kastrační léčby má jen minimální vliv na účinnost abirateronu v druhé linii hormonální terapie. Pacienti, kteří užívali kortikosteroidy souběžně s enzalutamidem ve studii po chemoterapii, měli obecně horší výsledky přežití, enzalutamid však vždy prokázal vyšší účinnost ve srovnání s placebem. Otázka sekvence léčby ve třetí a dalších liniích není zatím stále vyřešena. Budoucnost nových hormonálních přípravků spočívá v jejich podávání v rámci první linie hormonální léčby nebo adjuvantně k radikální léčbě.

Castration-resistant prostate cancer is a heterogeneous disease, which maintains a dependence of tumor cells to hormonal stimulation. In the case of a failure of the first-line testosterone-lowering therapy one of the next options are new hormonal agents (abiraterone, enzalutamide). Enzalutamide proved to be more effective in the second-line treatment than commonly used bicalutamide. Subanalysis of an abiraterone trial shows that the greatest benefit from the second-line hormonal therapy have patients with low levels of prostate-specific antigen, minimal pain and more differentiated tumors. However, higher Gleason score should not affect the choice of the second-line treatment. Extended follow-up in the trial with enzalutamide before chemotherapy confirmed the efficacy of this drug. The duration of a prior castration therapy has only a minimal impact on the efficacy of abiraterone in the second-line hormonal therapy. Patients receiving corticosteroids concurrently with enzalutamide in the post-docetaxel trial had generally poorer survival outcomes, however enzalutamide always demonstrated superior efficacy in comparison with placebo. Questions about sequence of treatment in the third and additional lines have not yet been resolved. The future of new hormonal agents lies in their using within the first-line hormonal therapy or adjuvantly to a radical treatment.

• Klíčová slova
• enzalutamid, studie COU-AA-301, studie COU-AA-302, studie PREVAIL, studie AFFIRM,
• MeSH
• abirateron MeSH
• analýza přežití MeSH
• androsteny terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenů terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• prednison terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH

• MeSH
• androsteny terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma * MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH