Impairment of the p53 pathway is a critical event in cancer. Therefore, reestablishing p53 activity has become one of the most appealing anticancer therapeutic strategies. Here, we disclose the p53-activating anticancer drug (3S)-6,7-bis(hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole (MANIO). MANIO demonstrates a notable selectivity to the p53 pathway, activating wild-type (WT)p53 and restoring WT-like function to mutant (mut)p53 in human cancer cells. MANIO directly binds to the WT/mutp53 DNA-binding domain, enhancing the protein thermal stability, DNA-binding ability, and transcriptional activity. The high efficacy of MANIO as an anticancer agent toward cancers harboring WT/mutp53 is further demonstrated in patient-derived cells and xenograft mouse models of colorectal cancer (CRC), with no signs of undesirable side effects. MANIO synergizes with conventional chemotherapeutic drugs, and in vitro and in vivo studies predict its adequate drug-likeness and pharmacokinetic properties for a clinical candidate. As a single agent or in combination, MANIO will advance anticancer-targeted therapy, particularly benefiting CRC patients harboring distinct p53 status.

• MeSH
• antitumorózní látky chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• apoptóza účinky léků   genetika   MeSH
• cisplatina farmakologie   MeSH
• doxorubicin farmakologie   MeSH
• fluorouracil farmakologie   MeSH
• HCT116 buňky MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu účinky léků   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• myši nahé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorový supresorový protein p53 agonisté   genetika   metabolismus   MeSH
• objevování léků MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie farmakologie   MeSH
• pyrroly chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• synergismus léků MeSH
• thiazoly chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Colorectal cancer (CRC) continues to be one of the leading malignancies and causes of tumour-related deaths worldwide. Both impaired DNA repair mechanisms and disrupted telomere length homeostasis represent key culprits in CRC initiation, progression and prognosis. Mechanistically, altered DNA repair results in the accumulation of mutations in the genome and, ultimately, in genomic instability. DNA repair also determines the response to chemotherapeutics in CRC treatment, suggesting its utilisation in the prediction of therapy response and individual approach to patients. Telomere attrition resulting in replicative senescence, simultaneously by-passing cell cycle checkpoints, is a hallmark of malignant transformation of the cell. Telomerase is almost ubiquitous in advanced solid cancers, including CRC, and its expression is fundamental to cell immortalisation. Therefore, there is a persistent effort to develop therapeutics, which are telomerase-specific and gentle to non-malignant tissues. However, in practice, we are still at the level of clinical trials. The current state of knowledge and the route, which the research takes, gives us a positive perspective that the problem of molecular models of telomerase activation and telomere length stabilisation will finally be solved. We summarise the current literature herein, by pointing out the crosstalk between proteins involved in DNA repair and telomere length homeostasis in relation to CRC.

• MeSH
• chromozomální nestabilita MeSH
• homeostáza telomer genetika   MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   MeSH
• lidé MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   metabolismus   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• stárnutí buněk genetika   MeSH
• telomerasa genetika   metabolismus   MeSH
• telomery metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Long transgenes are often used in mammalian genetics, e.g., to rescue mutations in large genes. In the course of experiments addressing the genetic basis of hybrid sterility caused by meiotic defects in mice bearing different alleles of Prdm9, we discovered that introduction of copy-number variation (CNV) via two independent insertions of long transgenes containing incomplete Prdm9 decreased testicular weight and epididymal sperm count. Transgenic animals displayed increased occurrence of seminiferous tubules with apoptotic cells at 18 days postpartum (dpp) corresponding to late meiotic prophase I, but not at 21 dpp. We hypothesized that long transgene insertions could cause asynapsis, but the immunocytochemical data revealed that the adult transgenic testes carried a similar percentage of asynaptic pachytene spermatocytes as the controls. These transgenic spermatocytes displayed less crossovers but similar numbers of unrepaired meiotic breaks. Despite slightly increased frequency of metaphase I spermatocytes with univalent chromosome(s) and reduced numbers of metaphase II spermatocytes, cytological studies did not reveal increased apoptosis in tubules containing the metaphase spermatocytes, but found an increased percentage of tubules carrying apoptotic spermatids. Sperm counts of subfertile animals inversely correlated with the transcription levels of the Psmb1 gene encoded within these two transgenes. The effect of the transgenes was dependent on sex and genetic background. Our results imply that the fertility of transgenic hybrid animals is not compromised by the impaired meiotic synapsis of homologous chromosomes, but can be negatively influenced by the increased expression of the introduced genes.

• MeSH
• apoptóza genetika   MeSH
• dvouřetězcové zlomy DNA MeSH
• fertilita genetika   MeSH
• genetické pozadí MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   MeSH
• myši MeSH
• pachytenní stadium genetika   MeSH
• počet spermií MeSH
• spermatocyty metabolismus   MeSH
• testis anatomie a histologie   metabolismus   MeSH
• transgeny * MeSH
• variabilita počtu kopií segmentů DNA * MeSH
• velikost orgánu MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta (PPM1D) terminates cell response to genotoxic stress by negatively regulating the tumor suppressor p53 and other targets at chromatin. Mutations in the exon 6 of the PPM1D result in production of a highly stable, C-terminally truncated PPM1D. These gain-of-function PPM1D mutations are present in various human cancers but their role in tumorigenesis remains unresolved. Here we show that truncated PPM1D impairs activation of the cell cycle checkpoints in human non-transformed RPE cells and allows proliferation in the presence of DNA damage. Next, we developed a mouse model by introducing a truncating mutation in the PPM1D locus and tested contribution of the oncogenic PPM1DT allele to colon tumorigenesis. We found that p53 pathway was suppressed in colon stem cells harboring PPM1DT resulting in proliferation advantage under genotoxic stress condition. In addition, truncated PPM1D promoted tumor growth in the colon in Apcmin mice and diminished survival. Moreover, tumor organoids derived from colon of the ApcminPpm1dT/+ mice were less sensitive to 5-fluorouracil when compared to ApcminPpm1d+/+and the sensitivity to 5-fluorouracil was restored by inhibition of PPM1D. Finally, we screened colorectal cancer patients and identified recurrent somatic PPM1D mutations in a fraction of colon adenocarcinomas that are p53 proficient and show defects in mismatch DNA repair. In summary, we provide the first in vivo evidence that truncated PPM1D can promote tumor growth and modulate sensitivity to chemotherapy.

• MeSH
• chromatin účinky léků   MeSH
• exony genetika   MeSH
• fluorouracil farmakologie   MeSH
• karcinogeneze účinky léků   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myši MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• nádory tračníku farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• oprava DNA účinky léků   MeSH
• poškození DNA účinky léků   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein familiární adenomatózní polypózy genetika   MeSH
• proteinfosfatasa 2C genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Nádorová onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve světě a postihují všechny věkové kategorie. Aktuální pokrok v terapii malignit je jak na poli chirurgické léčby, která stále zůstává stěžejní kurativní metodou časných stadií nemoci, tak na poli radioterapie, chemoterapie a v neposlední řadě i cílené léčby, která nám pomáhá překonávat limity standardní terapie nádorových onemocnění. I přes tento vývoj zůstávají některé malignity stále rezistentní vůči chemoterapii, radioterapii a často i primárně účinná cílená terapie po určité době naráží na vývoj sekundární rezistence. Role imunitního systému, respektive únik nádorových buněk z jeho dohledu, je ve vývoji nádorové choroby nezpochybnitelná. Právě ovlivnění jednotlivých kroků imunitní reakce se zdálo být velmi nadějným příslibem, jak ovlivnit průběh nádorového onemocnění a v posledních několika letech se tento předpoklad potvrzuje u stále se rozšiřujícího počtu diagnóz, kde moderní imunoterapie u pacientů prodlužuje přežívání. Klíčovou diagnózou se stalo onemocnění, které díky své chemorezistenci a radiorezistenci desítky let vyzývalo k objevení dalších možností léčby. Maligní melanom tak stál na začátku objevení účinnosti mnoha nových léků ze skupiny imunoterapeutik.

Tumor diseases are one of the most common causes of death worldwide and affect all ages. Current advances in malignant therapy are both in the field of surgical treatment, which remains a key curative method of early stages of the disease, as well as in the field of radiotherapy, chemotherapy and, last but not least, targeted treatments that help us to overcome the limits of standard cancer therapies. Even primarily effective targeted therapy often encounters the development of secondary resistance after a certain period of time. The role of the immune system, or the tumor cells escaping from its surveillance, is unquestionable in the development of cancer. Influencing the individual steps of the immune response seemed to be a very promising method how to influence the course of cancer, and in the last few years, this assumption has been confirmed by an ever-expanding number of diagnoses where modern immunotherapy in patients prolongs survival. The key diagnosis has become a disease that, thanks to its chemoresistance and radioresistance, for decades prompted the discovery of other treatment options.

• MeSH
• antigeny CD274 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• BCG vakcína dějiny   terapeutické užití   MeSH
• dějiny lékařství MeSH
• imunoterapie * metody   škodlivé účinky   trendy   MeSH
• interferon alfa dějiny   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-2 dějiny   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu * genetika   imunologie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ačkoli v obraně proti nádorům je imunitní systém většinou mnohem méně úspěšný než v obraně proti infekcím, v poslední době byly objasněny příčiny této skutečnosti a byly nalezeny způsoby, jak protinádorovou účinnost imunitního systému výrazně zlepšit. Byla identifikována řada více či méně specifických nádorových antigenů, byly objasněny mnohé buněčné a molekulární mechanismy, kterými se nádory brání proti imunitním zbraním. Velký význam mělo formulování a potvrzení platnosti hypotézy imunitní editace nádorů vysvětlující komplikované vztahy mezi nádory a imunitním systémem. Pro teoretické poznání tohoto vztahu bylo důležité objasnění několika úrovní tlumivých mechanismů, jimiž imunitní systém může paradoxně nádory chránit. Poznatky základního výzkumu vedly konečně k vývoji účinných imunoterapeutických postupů, které jsou nadále zdokonalovány a mohou se stát v blízké budoucnosti hlavními metodami protinádorové terapie.

Although the immune system is usually much less efficient in defense against tumors as compared to defense against infections, recent discoveries elucidated the causes of this phenomenon and made it possible to improve the efficiency of anti-tumor immune mechanisms. A number of more or less specific tumor antigens have been identified and several mechanisms involved in resistance of tumors to the immune weapons have been discovered. The formulation of tumor immune editing hypothesis and its validation was essential for current understanding of the complex relationship between the tumor and the immune system. The identification of several levels of immunosuppressive mechanisms has been crucial for understanding of the paradoxical phenomenon of immune protection of tumors. Decades of basic research culminated in development of efficient immunotherapeutic approaches which, after further improvements, have the potential to became major tools of anti-tumor therapies.

• MeSH
• antigeny nádorové imunologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• imunitní dozor * fyziologie   imunologie   MeSH
• imunitní systém imunologie   účinky léků   MeSH
• imunoterapie * dějiny   metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   imunologie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky imunologie   terapeutické užití   MeSH
• nemoci imunitního systému komplikace   metabolismus   MeSH
• onkolytická viroterapie metody   trendy   MeSH
• protinádorové vakcíny imunologie   terapeutické užití   MeSH
• Retroviridae genetika   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Pokrok v protinádorové imunoterapii je v posledních deseti letech pozoruhodný. Koncept blokády kontrolních bodů imunitní odpovědi (tzv. checkpointů) pomocí monoklonálních protilátek (checkpoint inhibitorů) otevřel novou cestu v léčbě nádorů. Checkpoint inhibitory obnovují a zesilují protinádorovou aktivitu cytotoxických T lymfocytů. Jejich účinnost a přijatelná toxicita byla prokázána v řadě klinických studií. Checkpoint inhibitory jsou dnes schváleny k léčbě řady malignit a u ostatních běží intenzivní výzkum. Stále však neznáme odpovědi na řadu klíčových otázek. Více než cokoliv jiného naléhavě potřebujeme spolehlivé prediktivní biomarkery účinnosti a toxicity. Poté budeme schopni lépe vybírat vhodné pacienty k léčbě. Imunoterapie je právem považována za pátý pilíř protinádorové léčby, vedle chirurgie, radioterapie, chemoterapie a cílené léčby.

The progress in anticancer immunotherapy has been remarkable in the last decade. The concept of immune checkpoint blocade with monoclonal antibodies (checkpoint inhibitors) has opened a new way in the treatment of cancers. Immune checkpoint inhibitors restore and augment antitumor functions of cytotoxic T cells. Efficacy and acceptable safety of immune checkpoint inhibitors have been demonstrated in many clinical trials. Checkpoint inhibitors are now approved for treatment of variety cancers and intensive research on others is under way. There are still many challenges. More than anything else we urgently need reliable biomarkers of efficacy and toxicity. Then we will be able to better select suitable patients for treatment. Immunotherapy is rightly considered to be the fifth pillar of anticancer treatment, next to surgery, radiotherapy, chemotherapy and targeted therapy.

• MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• antigeny CD274 antagonisté a inhibitory   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• dějiny lékařství MeSH
• imunoterapie * dějiny   metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu * genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lékařská onkologie dějiny   metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory hlavy a krku farmakoterapie   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   MeSH
• urologické nádory farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• časná detekce nádoru * metody   trendy   MeSH
• diagnostické techniky dýchacího ústrojí trendy   MeSH
• farmakoterapie metody   trendy   MeSH
• imunoterapie metody   trendy   MeSH
• kombinovaná terapie * metody   trendy   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru diagnóza   terapie   MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• nádory plic diagnóza   klasifikace   terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• úvodní články MeSH

Altered cell metabolism is a hallmark of cancer, and targeting specific metabolic nodes is considered an attractive strategy for cancer therapy. In this study, we evaluate the effects of metabolic stressors on the deregulated ERK pathway in melanoma cells bearing activating mutations of the NRAS or BRAF oncogenes. We report that metabolic stressors promote the dimerization of KSR proteins with CRAF in NRAS-mutant cells, and with oncogenic BRAF in BRAFV600E-mutant cells, thereby enhancing ERK pathway activation. Despite this similarity, the two genomic subtypes react differently when a higher level of metabolic stress is induced. In NRAS-mutant cells, the ERK pathway is even more stimulated, while it is strongly downregulated in BRAFV600E-mutant cells. We demonstrate that this is caused by the dissociation of mutant BRAF from KSR and is mediated by activated AMPK. Both types of ERK regulation nevertheless lead to cell cycle arrest. Besides studying the effects of the metabolic stressors on ERK pathway activity, we also present data suggesting that for efficient therapies of both genomic melanoma subtypes, specific metabolic targeting is necessary.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• extracelulárním signálem regulované MAP kinasy metabolismus   MeSH
• fyziologický stres * MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• glykolýza MeSH
• GTP-fosfohydrolasy genetika   metabolismus   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   MeSH
• lidé MeSH
• melanom genetika   metabolismus   MeSH
• membránové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• multimerizace proteinu * MeSH
• mutace MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proteinkinasy chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny 14-3-3 chemie   metabolismus   MeSH
• raf kinasy chemie   genetika   metabolismus   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny MeSH
• spotřeba kyslíku MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Neuroendokrinní tumory představují heterogenní skupinu nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Plicní neuroendokrinní tumory zahrnují jak tumory s nízkou či střední malignitou (typický a atypický karcinoid), tak tumory vysoce agresivní (velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a malobuněčný karcinom). Nejčastěji se vyskytující neuroendokrinní tumor plic je malobuněčný karcinom, který představuje 15-20 % plicních malignit. Karcinoidy zaujímají 1-2 % všech plicních nádorů. Imunoterapie se ukazuje jako nadějná léčebná možnost i u plicního karcinomu. Léčba blokádou kontrolních imunitních bodů (immune checkpoints) zahrnuje monoklonální protilátky blokující CTLA-4 (cytotoxický T lymfocytární antigen) a protilátky blokující receptor PD-1 (membránový protein programované buněčné smrti) a jeho ligand PD-L1.

Neuroendocrine tumors are neoplasm that arise from cell of the endocrine and nervous systems. Pulmonary neuroendocrine tumors include a spectrum of tumors from the low-grade typical carcinoid and intermediate-grade atypical carcinoid to the high-grade large-cell neuroendocrine carcinoma and small-cell carcinoma. The most common neuroendocrine lung tumor is SCLC, which accounts for 15-20% of invasive lung malignancies. Immunotherapy has proved to be a promising therapeutic modality in lung cancer well. Treatment with the blockade of immune checkpoints involves monoclonal antibodies blocking CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen) and antibodies blocking the PD-1 receptor (programmed cell death membrane protein) and its ligand PD-L1.

• MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• antigeny CD274 antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie metody   trendy   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   MeSH
• histologické techniky MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * metody   trendy   MeSH
• karcinoid diagnóza   terapie   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic diagnóza   terapie   MeSH
• nádory plic * diagnóza   epidemiologie   etiologie   MeSH
• neuroendokrinní karcinom etiologie   klasifikace   terapie   MeSH
• neuroendokrinní nádory * epidemiologie   etiologie   klasifikace   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• velkobuněčný karcinom diagnóza   farmakoterapie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH