Farmakologická léčba dyslipidemií je považována za jeden z nejúčinnějších preventivních i terapeutických postupů v oblasti kardiovaskulárních onemocnění. Po objevu statinů a jejich zavedení do praxe v devadesátých Letech se zdálo, že vývoj hypolipidemik je u konce. Jediné nové molekule - ezetimibu chyběla data z velké intervenční studie a nové léky (inhibitory cholesterol-ester transportního proteinu [CETP], agonisté receptorů aktivovaných peroxisomovým proliferátorem alfa/gama [PPAR- α/γ]) přinášely spíše potíže a do klinické praxe se nedostaly. Další možnosti ovlivnění dyslipidemie potřebujeme pro pacienty netolerující statiny či ezetimib, pro ty, kterým současné možnosti léčby nedostačují nebo je u nich přítomno zmnožení na triglyceridy bohatých částic. K dispozici máme další perorálně podávané účinné látky (lomitapid, bempedová kyselina, deriváty omega-3 mastných kyselin). Výrazně se rozšiřuje spektrum parenterálně podávaných hypolipidemických terapií. K etablovaným inhibitorům proproteinové konvertázy subtilisin-kexin 9 (PCSK9) přibývají anti-sense terapie, oligonukleotidy blokující translaci proteinu, proti apolipoproteinu B, lipoproteinu (a) a angiopoetinu podobnému protein 3. Klinickým zkoušením prošel také první zástupce nového léčebného principu, používajícího sekvence malých interferujících RNA (short interfering RNA, siRNA) namířené proti PCSK9. Všechny nové terapie by měly být využitelné v kombinacích se zavedenými hypolipidemiky.
Pharmacological treatment of dyslipidemia (DLP) is considered one of the most effective preventive and therapeutic procedures in the field of cardiovascular disease. After the discovery of statins and their implementation in the 1990s, the development of hypolipidemic drugs seemed to be over. The only new molecule, ezetimibe, lacked data from a large intervention study, and the new drugs were more of a problem (CETP inhibitors, PPAR alpha / gamma agonists) and did not enter clinical practice. We need other options to control dyslipidemia for patients who are intolerant to statins or ezetimibe, for those for whom current treatment options are insufficient or have an increase in triglyceride-rich particles. We have other orally administered active substances (lomitapide, bempedic acid, derivatives of omega-3 fatty acids). The range of parenterally administered hypolipidemic therapies is significantly expanding. In addition to established PCSK9 inhibitors there are anti-sense therapies, oligonucleotides that block protein translation, anti-apolipoprotein B, lipoprotein (a), angiopoietin 3. The first representative of a new therapeutic principle using small interfering RNA (siRNA) sequences directed against PCSK9 has also undergone clinical trials. All new therapies should be useful in combination with established hypolipidemics.
- Klíčová slova
- lomitapid, bempedová kyselina, mipomersen,
- MeSH
- angiopoetinu podobné proteiny antagonisté a inhibitory MeSH
- anticholesteremika aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- antisense oligodeoxyribonukleotidy terapeutické užití MeSH
- apolipoproteiny B účinky léků MeSH
- benzimidazoly terapeutické užití MeSH
- dyslipidemie * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- hypercholesterolemie farmakoterapie patofyziologie MeSH
- hypolipidemika * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- kyseliny dikarboxylové aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kyseliny mastné omega-3 terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- malá interferující RNA terapeutické užití MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- PCSK9 inhibitory MeSH
- PPAR alfa agonisté účinky léků MeSH
- proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
- statiny škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
CYP epoxygenases metabolize arachidonic acid into four regioisomers of epoxyeicosatrienoic acids (EETs) which are hydrolysed into their corresponding diols by soluble epoxide hydrolase (sEH). EETs are very biologically active molecules. They promote proliferation and inhibit apoptosis as well as numerous other functions within organisms. Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) play role in regulation of CYP epoxygenases and sEH. PPARα is the ligand-dependent transcriptional factor which is activated by various compounds, including fibrates. The latter are widely used in clinical practice. This study investigates the changes in expression of CYP2C8, CYP2J2, and sEH in HEK293, HepG2, and HT-29 cell lines after fibrate treatment using two different incubation times. The results demonstrate that the effect of fibrates on arachidonic acid-metabolizing enzymes expression is concentration-dependent. Although CYP2C8 expression is downregulated by the fibrates treatment, the results reveal that changes in CYP2J2/sEH ratio are closely associated with cell proliferation and could explain the differing proliferation response of cells to different concentrations of fibrates.
- MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- buňky HT-29 MeSH
- cytochrom P450 CYP2C8 biosyntéza genetika MeSH
- deriváty kyseliny fibrové farmakologie MeSH
- epoxid hydrolasy biosyntéza MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- hypoglykemika farmakologie MeSH
- kyseliny arachidonové metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- PPAR alfa účinky léků metabolismus MeSH
- regulace genové exprese enzymů účinky léků MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 biosyntéza genetika MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- kardiovaskulární riziko,
- MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * komplikace terapie MeSH
- dyslipidemie farmakoterapie MeSH
- hypoglykemika terapeutické užití MeSH
- inzulinová rezistence MeSH
- kardiovaskulární nemoci MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- pioglitazon MeSH
- PPAR alfa účinky léků MeSH
- PPAR gama účinky léků MeSH
- thiazolidindiony * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- biomarkery farmakologické krev moč MeSH
- fenofibrát aplikace a dávkování MeSH
- gastrointestinální obsah mikrobiologie účinky léků MeSH
- hmotnostní spektrometrie metody přístrojové vybavení využití MeSH
- lidé MeSH
- metabolomika MeSH
- PPAR alfa agonisté diagnostické užití účinky léků MeSH
- vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody přístrojové vybavení využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakty MeSH
- MeSH
- antioxidancia * farmakologie metabolismus MeSH
- deriváty kyseliny fibrové farmakologie metabolismus MeSH
- experimenty na zvířatech MeSH
- financování organizované MeSH
- gemfibrozil farmakologie metabolismus MeSH
- hypolipidemika * farmakologie metabolismus MeSH
- katalasa metabolismus účinky léků MeSH
- látky reagující s kyselinou thiobarbiturovou klasifikace metabolismus MeSH
- metabolický syndrom * etiologie metabolismus MeSH
- oxidační stres účinky léků MeSH
- peroxidace lipidů účinky léků MeSH
- potkani Wistar MeSH
- PPAR alfa metabolismus účinky léků MeSH
- statistika jako téma MeSH
- thiazolidindiony farmakologie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
PPAR-? agonists improve insulin sensitivity in rodent models of obesity/insulin resistance, but their effects on insulin sensitivity in humans are less clear. We measured insulin sensitivity by hyperinsulinemic-isoglycemic clamp in 10 obese females with type 2 diabetes before and after three months of treatment with PPAR-? agonist fenofibrate and studied the possible role of the changes in endocrine function of adipose tissue in the metabolic effects of fenofibrate. At baseline, body mass index, serum glucose, triglycerides, glycated hemoglobin and atherogenic index were significantly elevated in obese women with type 2 diabetes, while serum HDL cholesterol and adiponectin concentrations were significantly lower than in the control group (n=10). No differences were found in serum resistin levels between obese and control group. Fenofibrate treatment decreased serum triglyceride concentrations, while both blood glucose and glycated hemoglobin increased after three months of fenofibrate administration. Serum adiponectin or resistin concentrations were not significantly affected by fenofibrate treatment. All parameters of insulin sensitivity as measured by hyperinsulinemic-isoglycemic clamp were significantly lower in an obese diabetic group compared to the control group before treatment and were not affected by fenofibrate administration. We conclude that administration of PPAR-? agonist fenofibrate for three months did not significantly affect insulin sensitivity or resistin and adiponectin concentrations in obese subjects with type 2 diabetes mellitus. The lack of insulin-sensitizing effects of fenofibrate in humans relative to rodents could be due to a generally lower PPAR-? expression in human liver and muscle.
- MeSH
- adiponektin metabolismus MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie MeSH
- financování organizované využití MeSH
- hlodavci metabolismus MeSH
- hyperinzulinismus etiologie komplikace MeSH
- hyperlipidemie farmakoterapie metabolismus MeSH
- kyselina klofibrová analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- obezita komplikace metabolismus MeSH
- PPAR alfa agonisté metabolismus účinky léků MeSH
- ženy MeSH
