Dyslipidémie jsou většinou označovány za onemocnění hromadného výskytu. Existuje však i celá řada dyslipidémií vyskytujících se vzácně. Většina z nich je geneticky podmíněná. Vybrali jsme 3 onemocnění, pro která je dostupná nová terapie, jež zásadně mění prognózu pacientů. Homozygotní familiární hypercholesterolémie je spojená s extrémní elevací LDL cholesterolu, což vede k předčasné manifestaci aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění již v první dekádě života. Díky novým hypolipidemikům, jako jsou evinakumab a lomitapid, mají dnes pacienti daleko lepší prognózu. Lipodystrofie jsou heterogenní skupinou onemocnění, při kterých dochází k progresivnímu úbytku tukové tkáně a z toho plynoucím metabolickým abnormalitám. S příchodem kauzální terapie metreleptinem můžeme pacientům výrazně pomoci s ovlivněním těchto metabolických komplikací. Familiární chylomikronémie sice není spojená se zvýšeným rizikem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, ale je provázená extrémně vysokými koncentracemi triglyceridů, které vedou k častým atakám akutních pankreatitid, jež mohou být fatální. Terapie volanesorsenem snižuje hypertriglyceridémii a tím i riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Byť se tato onemocnění vyskytují vzácně, je zapotřebí na ně myslet a diagnostikovat je včas. Mezioborová spolupráce je při vyhledávání a léčbě těchto pacientů esenciální.

Dyslipidemias are mostly considered to be diseases with mass incidence. However, there are also several dyslipidemias that occur within the framework of rare diseases. Most of them are genetically determined. In this review, we have focused on three selected diseases for which new therapy is available and significantly change prognosis of the patients. Homozygous familial hypercholesterolaemia is associated with extreme elevation of LDL cholesterol, leading to premature manifestation of atherosclerotic cardiovascular disease in the first decade of life. Thanks to new hypolipidemic drugs such as evinacumab and lomitapide, patients today have a much better prognosis than in the past. Lipodystrophies are a heterogeneous group of diseases characterized by progressive loss of adipose tissue leading to metabolic abnormalities. Due to new causal metreleptine therapy, we can help patients with managing these metabolic complications significantly. Familial chylomicronemia is not associated with an increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease, but it is accompanied by extremely high levels of triglycerides, leading to frequent attacks of acute pancreatitis, which can be potentially fatal. Therapy with volanesorsen leads to a reduction of hypertriglyceridemia, thereby reducing the risk of developing acute pancreatitis. Although these diseases are rare, it is necessary to think about them and diagnose them early. Interdisciplinary cooperation is essential during search and treatment of these patients.

Východisko: Lipoproteinová aferéza (LA) je velmi účinná, časově náročná a nákladná metoda snižování hladin LDL-cholesterolu (Low Denzity Lipoprotein Cholesterol – LDL-C), lipoproteinu(a) – Lp(a) a dalších apoB obsahujících lipoproteinů, včetně na triglyceridy bohatých lipoproteinů. Tato metoda byla poprvé použita téměř před 50 lety a dlouho byla terapií „poslední možnosti“ pro dyslipidemie, které jinak nelze řešit. V posledních letech jsou vyvíjena nová, velmi účinná hypolipidemika a účelem tohoto přehledu je definovat roli lipoproteinové aferézy v současném kontextu. Rozbor problematiky: Lipoproteinová aferéza stále hraje důležitou roli v léčbě pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) a některých pacientů s dalšími formami hypercholesterolemie a aterosklerotickými kardiovaskulárními chorobami (ASKVO). Zejména pacienti, kteří nedosahují léčebných cílů navzdory moderní hypolipidemické farmakoterapii, ať už proto, že ji netolerují nebo je terapeutická odpověď nedostatečná. Lp(a) je vedle LDL-C další důležitý kardiovaskulární rizikový faktor a lipoproteinová aferéza je taktéž využívána ke snížení koncentrací lipoproteinu(a) u pacientů s významným zvýšením Lp(a) a kardiovaskulárním onemocněním. Existuje však značná heterogenita v doporučeních vědeckých autorit ohledně toho, které skupiny pacientů by měly být léčeny lipoproteinovou aferézou. Závěr: Doporučení odborných společností indikují léčbu klasickými i moderními hypolipidemiky před zahájením léčby lipoproteinovou aferézou a současně také s aferézou s cílem snížení a dosažení cílových hladin LDL-C. LA nemusí předcházet farmakoterapii, naopak klinické studie ukázaly možnost weaningu z LA při použití testovaných nových léčiv. Kombinované použití lipoproteinové aferézy a nových hypolipidemik (inhibitorů PCSK9, lomitapidu a evinakumabu) nabízí cenný terapeutický přístup u pacientů s obtížně kontrolovatelnými hladinami LDL-C. Lipoproteinová aferéza zůstává důležitým nástrojem pro terapii pacientů se závažnými dyslipidemiemi rezistentními na léčbu, zejména pacientů s homozygotní FH.

Background: Lipoprotein apheresis (LA) is a very effective, time-consuming and costly method of lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), lipoprotein(a) – Lp(a) and other apoB-containing lipoproteins, including triglyceride-rich lipoproteins. This method was first used almost 50 years ago and has long been a “last resort” therapy for dyslipidemias that cannot otherwise be addressed. In recent years, new, highly effective hypolipidemic agents have been developed and the purpose of this review is to define the role of lipoprotein apheresis in the current context. Discussion of the problem: Lipoprotein apheresis still plays an important role in the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) and some patients with other forms of hypercholesterolemia and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). In particular, patients who fail to achieve therapeutic goals despite modern hypolipidemic drug therapy, either because they are intolerant or the therapeutic response is inadequate. Lp(a) is another important cardiovascular risk factor besides LDL-C, and lipoprotein apheresis is also used to reduce lipoprotein(a) concentrations in patients with significant elevations of Lp(a) and cardiovascular disease. However, there is considerable heterogeneity in the recommendations of scientific authorities regarding which groups of patients should be treated with lipoprotein apheresis. Conclusion. Recommendations of professional societies indicate treatment with conventional and modern hypolipidemic agents before starting lipoprotein apheresis therapy and simultaneously with apheresis to reduce and achieve target LDL-C levels. LA does not need to precede drug therapy; on the contrary, clinical trials have shown the possibility of weaning from LA when using investigational new drugs. The combined use of lipoprotein apheresis and novel hypolipidemics (PCSK9 inhibitors, lomitapide and evinacumab) offers a valuable therapeutic approach for patients with difficult-to-control LDL-C levels. Lipoprotein apheresis remains an important tool for the treatment of patients with severe treatment-resistant dyslipidemias, especially those with homozygous FH.

• Klíčová slova
• lipoproteinová aferéza,
• MeSH
• ateroskleróza terapie   MeSH
• dyslipidemie * terapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• hypercholesterolemie terapie   MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci terapie   MeSH
• LDL-cholesterol krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lipoprotein (a) krev   účinky léků   MeSH
• PCSK9 inhibitory terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• separace krevních složek * metody   přístrojové vybavení   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Non-small cell lung cancer (NSCLC) has been marked as the major cause of death in lung cancer patients. Due to tumor heterogeneity, mutation burden, and emerging resistance against the available therapies in NSCLC, it has been posing potential challenges in the therapy development. Hence, identification of cancer-driving mutations and their effective inhibition have been advocated as a potential approach in NSCLC treatment. Thereof, this study aims to employ the genomic and computational-aided integrative drug repositioning strategy to identify the potential mutations in the selected molecular targets and repurpose FDA-approved drugs against them. Accordingly, molecular targets and their mutations, i.e., EGFR (V843L, L858R, L861Q, and P1019L) and ROS1 (G1969E, F2046Y, Y2092C, and V2144I), were identified based on TCGA dataset analysis. Following, virtual screening and redocking analysis, Elbasvir, Ledipasvir, and Lomitapide drugs for EGFR mutants (>-10.8 kcal/mol) while Indinavir, Ledipasvir, Lomitapide, Monteleukast, and Isavuconazonium for ROS1 mutants (>-8.8 kcal/mol) were found as putative inhibitors. Furthermore, classical molecular dynamics simulation and endpoint binding energy calculation support the considerable stability of the selected docked complexes aided by substantial hydrogen bonding and hydrophobic interactions in comparison to the respective control complexes. Conclusively, the repositioned FDA-approved drugs might be beneficial alone or in synergy to overcome acquired resistance to EGFR and ROS1-positive lung cancers.

• MeSH
• erbB receptory * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• genomika metody   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory plic * genetika   farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• přehodnocení terapeutických indikací léčivého přípravku * MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny * genetika   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• tyrosinkinasy * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

This 2023 statement updates clinical guidance for homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH), explains the genetic complexity, and provides pragmatic recommendations to address inequities in HoFH care worldwide. Key strengths include updated criteria for the clinical diagnosis of HoFH and the recommendation to prioritize phenotypic features over genotype. Thus, a low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) >10 mmol/L (>400 mg/dL) is suggestive of HoFH and warrants further evaluation. The statement also provides state-of-the art discussion and guidance to clinicians for interpreting the results of genetic testing and for family planning and pregnancy. Therapeutic decisions are based on the LDL-C level. Combination LDL-C-lowering therapy-both pharmacologic intervention and lipoprotein apheresis (LA)-is foundational. Addition of novel, efficacious therapies (i.e. inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, followed by evinacumab and/or lomitapide) offers potential to attain LDL-C goal or reduce the need for LA. To improve HoFH care around the world, the statement recommends the creation of national screening programmes, education to improve awareness, and management guidelines that account for the local realities of care, including access to specialist centres, treatments, and cost. This updated statement provides guidance that is crucial to early diagnosis, better care, and improved cardiovascular health for patients with HoFH worldwide.

• MeSH
• anticholesteremika * terapeutické užití   MeSH
• ateroskleróza * farmakoterapie   MeSH
• homozygot MeSH
• homozygotní familiární hypercholesterolemie * MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• LDL-cholesterol genetika   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Dyslipidemie (DLP) představují nejvýznamnější rizikový faktor aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO) a v kontextu těžké hypertriglyceridemie (TG > 10 mmol/l) také rizikový faktor rozvoje akutní pankreatitidy. Prevalence DLP je velmi vysoká, avšak jejich kontrola, a to zejména u nejrizikovějších nemocných, často nedostatečná. Diagnostikujeme­‐li DLP, vždy bychom měli v úvodu vyloučit její možnou sekundární etiologii (např. DLP v rámci hypotyreózy, diabetes mellitus...). Na základě zhodnocení celkového KV rizika (dle SCORE2/SCORE2-OP či dle komorbidit daného jedince) jsou určeny dle příslušné kategorie rizika cílové hodnoty krevních lipidů, zejména pak LDL­‐cholesterolu. Základem managementu DLP v prevenci ASKVO jsou dietní a režimová opatření, na která v indikovaných případech navazuje adekvátní hypolipidemická terapie. Nově od dubna 2023 se portfolio hypolipidemik rozšířilo o inklisiran (malá interferující RNA proti proprotein konvertáze subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9)), jež je podáván přímo v ambulancích kardiologů a internistů, čímž je zajištěna 100% adherence. Při těžké hypertriglyceridemii může být indikována nad rámec dietních a režimových opatření také monoterapie fibrátem, pokud tato léčba selhává, lze některým pacientům v rámci klinických studií či specifických léčebných programů při splnění velmi přísných indikačních kritérií nabídnout lomitapid, volanesorsen či evinakumab.

Dyslipidemia (DLP) is the most important risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and, in the context of severe hypertriglyceridemia (TG > 10 mmol/l), a risk factor for the development of acute pancreatitis. The prevalence of DLP is very high, but their control, especially among the patients at highest risk, is often inadequate. When diagnosing DLP, we should always exclude its possible secondary aetiology (e.g. DLP in the context of hypothyroidism, diabetes, ...). Based on the assessment of the overall CV risk (according to SCORE2/SCORE2-OP or according to the comorbidities of the individual), target values for blood lipids, especially LDL-cholesterol, are determined according to the risk category. The basis of the management of DLP in the prevention of ASCVD is dietary and regimen measures, followed by adequate lipid-lowering therapy in indicated cases. As of April 2023, the portfolio of lipid-lowering medication has been expanded to include inclisiran (small interfering RNA against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)), which is administered directly in cardiologists' and internists' outpatient clinics, ensuring 100% adherence. In severe hypertriglyceridaemia, fibrate monotherapy may be indicated in addition to dietary and regimen measures; if this treatment fails, some patients may be offered lomitapide, volanesorsen or evinacumab as part of clinical trials or specific treatment programmes if very strict indication criteria are met.

• MeSH
• anticholesteremika terapeutické užití   MeSH
• dyslipidemie * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• hypertriglyceridemie farmakoterapie   patologie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci patologie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Lomitapid je hypolipidemikum, které je indikováno ke snížení hladiny lipidů spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů včetně lipoproteinové aferézy u dospělých pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie (HoFH). Mechanizmem účinku je selektivní inhibice intracelulárního mikrosomálního transferázového proteinu (MTP) přenášejícího triglyceridy. MTP hraje klíčovou roli při sestavování lipoproteinů obsahujících apoprotein B v játrech a střevech a jeho inhibice snižuje sekreci lipoproteinů a cirkulující koncentrace lipidů přenášených v lipoproteinech včetně cholesterolu a triglyceridů. Účinek lomitapidu není zprostředkován ovlivněním receptorů pro LDL-C (Low-Density Lipoprotein Cholesterol), tudíž lomitapid je vysoce účinné hypolipidemikum i u pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie (HoFH), u kterých v důsledku vrozených mutací receptory pro LDL-C buď zcela, nebo z větší části chybí a nefungují. Na našem pracovišti máme nyní s léčbou HoFH lomitapidem bezmála 2leté zkušenosti. Ve sdělení budou prezentovány kazuistiky 2 pacientů s HoFH a rozebírány zkušenosti s léčbou lomitapidem z pohledu účinnosti, bezpečnosti a dalších praktických aspektů.

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Farmakologická léčba dyslipidemií (DLP) je považována za jeden z nejúčinnějších preventivních i terapeutických postupů v oblasti kardiovaskulárních onemocnění. Po objevu statinů a jejich zavedení do praxe v 90. letech se zdálo, že vývoj hypolipidemik je u konce. Jediné nové molekule, ezetimibu, chyběla data z velké intervenční studie a nové léky přinášely spíše potíže (CETP inhibitory, PPAR alfa/gama agonisté) a do klinické praxe se nedostaly. Další možnosti ovlivnění dyslipidemie potřebujeme pro pacienty netolerující statiny či ezetimib a pro ty, kterým současné možnosti léčby nedostačují. K dispozici máme další perorálně podávané účinné látky (lomitapid, bempedová kyselina, deriváty omega¬3 mastných kyselin) a výrazně se rozšiřuje také spektrum parenterálně podávaných hypolipidemik. K etablovaným inhibitorům PCSK9 přibývají anti-sense terapie, oligonukleotidy blokující translaci proteinu proti apolipoproteinu B, lipoproteinu (a), angiopoetinu-3. Klinickým zkoušením prošel také první zástupce nového léčebného principu používajícího sekvence malých interferujících RNA (siRNA) namířené proti PCSK9. Všechny nové terapie by měly být využitelné v kombinacích se zavedenými hypolipidemiky.

Farmakologická léčba dyslipidemií je považována za jeden z nejúčinnějších preventivních i terapeutických postupů v oblasti kardiovaskulárních onemocnění. Po objevu statinů a jejich zavedení do praxe v devadesátých Letech se zdálo, že vývoj hypolipidemik je u konce. Jediné nové molekule - ezetimibu chyběla data z velké intervenční studie a nové léky (inhibitory cholesterol-ester transportního proteinu [CETP], agonisté receptorů aktivovaných peroxisomovým proliferátorem alfa/gama [PPAR- α/γ]) přinášely spíše potíže a do klinické praxe se nedostaly. Další možnosti ovlivnění dyslipidemie potřebujeme pro pacienty netolerující statiny či ezetimib, pro ty, kterým současné možnosti léčby nedostačují nebo je u nich přítomno zmnožení na triglyceridy bohatých částic. K dispozici máme další perorálně podávané účinné látky (lomitapid, bempedová kyselina, deriváty omega-3 mastných kyselin). Výrazně se rozšiřuje spektrum parenterálně podávaných hypolipidemických terapií. K etablovaným inhibitorům proproteinové konvertázy subtilisin-kexin 9 (PCSK9) přibývají anti-sense terapie, oligonukleotidy blokující translaci proteinu, proti apolipoproteinu B, lipoproteinu (a) a angiopoetinu podobnému protein 3. Klinickým zkoušením prošel také první zástupce nového léčebného principu, používajícího sekvence malých interferujících RNA (short interfering RNA, siRNA) namířené proti PCSK9. Všechny nové terapie by měly být využitelné v kombinacích se zavedenými hypolipidemiky.

Pharmacological treatment of dyslipidemia (DLP) is considered one of the most effective preventive and therapeutic procedures in the field of cardiovascular disease. After the discovery of statins and their implementation in the 1990s, the development of hypolipidemic drugs seemed to be over. The only new molecule, ezetimibe, lacked data from a large intervention study, and the new drugs were more of a problem (CETP inhibitors, PPAR alpha / gamma agonists) and did not enter clinical practice. We need other options to control dyslipidemia for patients who are intolerant to statins or ezetimibe, for those for whom current treatment options are insufficient or have an increase in triglyceride-rich particles. We have other orally administered active substances (lomitapide, bempedic acid, derivatives of omega-3 fatty acids). The range of parenterally administered hypolipidemic therapies is significantly expanding. In addition to established PCSK9 inhibitors there are anti-sense therapies, oligonucleotides that block protein translation, anti-apolipoprotein B, lipoprotein (a), angiopoietin 3. The first representative of a new therapeutic principle using small interfering RNA (siRNA) sequences directed against PCSK9 has also undergone clinical trials. All new therapies should be useful in combination with established hypolipidemics.

• Klíčová slova
• lomitapid, bempedová kyselina, mipomersen,
• MeSH
• angiopoetinu podobné proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• anticholesteremika aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antisense oligodeoxyribonukleotidy terapeutické užití   MeSH
• apolipoproteiny B účinky léků   MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• hypolipidemika * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kyseliny dikarboxylové aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA terapeutické užití   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• omega-3 mastné kyseliny terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• PPAR alfa agonisté   účinky léků   MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transportní proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• benzimidazoly * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transportní proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• triglyceridy antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• lomitapid,
• MeSH
• anticholesteremika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• LDL-cholesterol krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH