Steroids with a nitrogen-containing heterocycle in the side chain are known as effective inhibitors of androgen signaling and/or testosterone biosynthesis, thus showing beneficial effects for the treatment of prostate cancer. In this work, a series of 3β-hydroxy-5-ene steroids, containing an isoxazole fragment in their side chain, was synthesized. The key steps included the preparation of Weinreb amide, its conversion to acetylenic ketones, and the 1,2- or 1,4-addition of hydroxylamine, depending on the solvent used. The biological activity of the obtained compounds was studied in a number of tests, including their effects on 17α-hydroxylase and 17,20-lyase activity of human CYP17A1 and the ability of selected compounds to affect the downstream androgen receptor signaling. Three derivatives diminished the transcriptional activity of androgen receptor and displayed reasonable antiproliferative activity. The candidate compound, 24j (17R)-17-((3-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-5-yl)methyl)-androst-5-en-3β-ol, suppressed the androgen receptor signaling and decreased its protein level in two prostate cancer cell lines, LNCaP and LAPC-4. Interaction of compounds with CYP17A1 and the androgen receptor was confirmed and described by molecular docking.

• MeSH
• androgenní receptory metabolismus   MeSH
• antitumorózní látky * chemie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa metabolismus   MeSH
• steroidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a complication in pregnancy, but studies focused on the steroidome in patients with GDM are not available in the public domain. This article evaluates the steroidome in GDM+ and GDM- women and its changes from 24 weeks (± of gestation) to labor. The study included GDM+ (n = 44) and GDM- women (n = 33), in weeks 24-28, 30-36 of gestation and at labor and mixed umbilical blood after delivery. Steroidomic data (101 steroids quantified by GC-MS/MS) support the concept that the increasing diabetogenic effects with the approaching term are associated with mounting progesterone levels. The GDM+ group showed lower levels of testosterone (due to reduced AKR1C3 activity), estradiol (due to a shift from the HSD17B1 towards HSD17B2 activity), 7-oxygenated androgens (competing with cortisone for HSD11B1 and shifting the balance from diabetogenic cortisol towards the inactive cortisone), reduced activities of SRD5As, and CYP17A1 in the hydroxylase but higher CYP17A1 activity in the lyase step. With the approaching term, the authors found rising activities of CYP3A7, AKR1C1, CYP17A1 in its hydroxylase step, but a decline in its lyase step, rising conjugation of neuroinhibitory and pregnancy-stabilizing steroids and weakening AKR1D1 activity.

• MeSH
• 20-hydroxysteroid dehydrogenasy metabolismus   MeSH
• chromatografie plynová MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A metabolismus   MeSH
• druhý trimestr těhotenství metabolismus   MeSH
• gestační diabetes metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• metabolomika metody   MeSH
• oxidoreduktasy metabolismus   MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa metabolismus   MeSH
• steroidy analýza   MeSH
• tandemová hmotnostní spektrometrie MeSH
• těhotenství MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Léčba karcinomu prostaty se v posledních letech stává stále složitější, převážně kvůli nástupu nových cytostatik, antiandrogenů a radiofarmak. Problém sekvenční léčby nebude pravděpodobně nikdy vyřešen, neboť se do léčebných schémat budou neustále zapojovat další preparáty. Vždy je nezbytné brát do úvahy preference pacienta, jeho výkonnostní stav a komorbidity a bohužel také i možnosti jednotlivých pracovišť. Skupiny pacientů vstupujících do klinických studií jsou pečlivě vybrané a neodpovídají realitě denní praxe. Multidisciplinární týmy za účasti urologa, klinického a radiačního onkologa a dalších odborností tak nabývají na jasném významu. V rámci konzilií je možné vybrat vhodnou léčebnou strategii individuálně pro každého pacienta, včetně možnosti účastnit se klinických zkoušek na pracovištích konzultantů. Abirateron a enzalutamid budou brzy schváleny i pro použití pro metastatický karcinom před aplikací chemoterapie s nespornou výhodou příznivého profilu nežádoucích účinků. Účinná cytotoxická léčba bude vždy k dispozici v případě selhání těchto antiandrogenů.

Treatment of prostate cancer has become more complex in recent years, mainly due to the onset of new cytotoxic agents, antiandrogens and radiopharmaceuticals. The problem of sequential therapy will probably never be resolved, because there will always be new drugs involved in the therapeutic algorithms. It is always necessary to take into account the patient's preferences, his performance status and comorbidities, and unfortunately also the possibilities of different departments. Groups of patients entering clinical trials are highly selected and do not reflect the reality of daily practice. Multidisciplinary teams with participation of urologist, clinical and radiation oncologists and other specialities are thus of great importance. The consultation can select an appropriate treatment strategy for each patient individually, including the possibility to participate in clinical trials at the respective departments. Abiraterone and enzalutamide will soon be approved for use in metastatic carcinoma before chemotherapy with indisputable advantage of a favourable side effects profile. Effective cytotoxic therapy will always be available in case of failure of these antiandrogens.

• Klíčová slova
• radium-223 dichlorid, Alfaradin,
• MeSH
• algoritmy MeSH
• analýza přežití MeSH
• androstadieny * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky hormonální škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin * analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• radionuklidy terapeutické užití   MeSH
• radium terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa antagonisté a inhibitory   MeSH
• týmová péče o pacienty MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

Karcinom prostaty je v úvodu hormonálně senzitivní onemocnění. Jednoznačné postavení má androgen deprivační terapie (ADT) v kombinaci s radioterapií u lokalizovaného onemocnění bez průkazu vzdálených metastáz u pacientů s vysokým rizikem. V I. linii léčby metastatického onemocnění se uplatňuje farmakologická nebo chirurgická kastrace v monoterapii. Hormonální léčba prokázala svůj vliv na přežití také u kastračně rezistentního onemocnění. Výsledky studií s abirateronem a enzalutamidem ukázaly, že lze očekávat benefit antiandrogenů u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRCP) i po předléčení docetaxelem.

Prostate cancer is initially a hormone-sensitive disease. The mainstay of treatment is androgen deprivation therapy (ADT) in combination with radiotherapy in localized disease with no evidence of distant metastases in high-risk patients. Pharmacological or surgical castration in monotherapy is also used in the first-line treatment of metastatic disease. Hormonal therapy has been shown to have an effect on survival in castration-resistant disease. The results of studies with abiraterone and enzalutamide have shown that antiandrogens can be expected to be beneficial in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) even after pretreatment with docetaxel.

• Klíčová slova
• chemická kastrace, androgen deprivační terapie, abirateron acetát, enzalutamid, studie AFFIRM, studie COU-AA-302,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• androstadieny terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenů terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky hormonální * terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• hormon uvolňující gonadotropiny agonisté   antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• abirateron acetát,
• MeSH
• dospělí MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• prostatický specifický antigen * analýza   MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• abirateron acetát,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• androstadieny * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• míra přežití MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• mortalita MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• počítačová rentgenová tomografie MeSH
• prednison aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• prostatický specifický antigen analýza   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa * antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• testosteron antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH

Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty v posledních deseti letech prošla výraznými změnami. Výsledky studií III. fáze prokázaly, že lze očekávat přínos antiandrogenů pro přežití. Enzalutamid, antagonista androgenních receptorů, signifikantně prodlužuje celkové přežití a snižuje riziko úmrtí u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty předléčených docetaxelem. Signifikantně snižuje riziko úmrtí a radiologické progrese také u nemocných dříve neléčených chemoterapií. Abirateron acetát je první specifický inhibitor biosyntézy androgenu prostřednictvím ovlivnění 17α-hydrolázy a C17,20-lyázy. U pacientů předléčených docetaxelem pro kastračně rezistentní karcinom prostaty měla léčba abirateronem přínos v prodloužení doby do progrese onemocnění a prodloužení přežití. U nemocných nepředléčených docetaxelem abirateron prodloužil dobu do zahájení cytotoxické chemoterapie, do užívání opioidů pro bolesti související s metastatickým postižením, do progrese sérových hladin prostatického specifického antigenu a do zhoršení celkového stavu.

The treatment of castration-resistant prostate cancer has undergone marked changes over the last decade. Results of phase III studies have shown that antiandrogens might be expected to extend survival. Enzalutamid, an androgen receptor antagonist, is associated with significantly improved overall survival and reduced risk of death in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after previous therapy with docetaxel. It has also significantly reduced the risk of death and radiological progression in chemotherapy-naïve patients. Abiraterone acetate is the first specific inhibitor of androgen biosynthesis based on modification of 17α-hydrolase and C17,20-lyase. Patients after previous therapy with docetaxel for castration-resistant prostate cancer should benefit from the therapeutic use of abiraterone in terms of extended time to progression and extended survival. In docetaxel- -naïve patients, abiraterone extended the times to initiation of chemotherapy, to opioid use for pain related to metastatic involvement, to progression of serum levels of prostate-specific antigen, and to deterioration of general condition.

• MeSH
• abirateron MeSH
• analýza přežití MeSH
• androstadieny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté androgenních receptorů * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• antiflogistika MeSH
• antitumorózní látky hormonální aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory cytochromu P450 MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH

Karcinom prostaty je zpočátku hormonálně senzitivní onemocnění. Po určité době léčitelnosti androgen-deprivační terapií se však dostáváme do fáze kastračně rezistentního onemocnění. V této fázi připadá v úvahu nasazení chemoterapie – v 1. linii docetaxelu, ve 2. linii cabazitaxelu – a dále androgen-deprivační terapie druhé generace, jako jsou abirateron acetát a enzalutamid. Objevují se postupy se zařazením imunoterapie do systémové léčby. Podpůrná terapie využívá k ovlivnění kostní bolesti a k prevenci závažných kostních příhod bisfosfonáty a nově inhibitor RANKL – denosumab. Nově zaváděný radioizotop radium-223 má vedle symptomatického účinku na algický kostní syndrom i schopnost prodloužit přežití.

Prostate cancer is initially hormone-sensitive. After some time when the disease can be treated with androgen deprivation therapy, however, the prostate cancer advances to the castration-resistant phase. Available options include initiation of chemotherapy – with first-line docetaxel and second-line cabazitaxel – and then second-generation androgen deprivation therapy such as abiraterone acetate and enzalutamide. New approaches emerge that include immunotherapy into systemic treatment. Supportive therapy uses bisphosphonates and recently also the RANKL inhibitor denosumab to influence bone cancer pain and to prevent severe skeletal-related events. In addition to its symptomatic effect on the skeletal syndrome associated with pain, the newly introduced radioisotope radium-223 has the potential to extend survival.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• androstadieny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bisfosfonáty terapeutické užití   MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• imunoterapie MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• ligand RANK antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů * farmakoterapie   MeSH
• modulátory tubulinu terapeutické užití   MeSH
• nádory kostí farmakoterapie   MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   MeSH
• paliativní péče MeSH
• progrese nemoci * MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * MeSH
• radium terapeutické užití   MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• taxoidy aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• algoritmy MeSH
• antitumorózní látky * klasifikace   MeSH
• fenylthiohydantoin analogy a deriváty   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• paclitaxel analogy a deriváty   MeSH
• přežití MeSH
• prostatický specifický antigen MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

• MeSH
• bezpečnost MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• játra účinky léků   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   MeSH
• přežití MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• steroid-17-alfa-hydroxylasa * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH