• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• akutní nemoc MeSH
• buněčný rodokmen genetika   MeSH
• genová přestavba MeSH
• histonlysin-N-methyltransferasa genetika   MeSH
• indukční chemoterapie metody   MeSH
• kineziny genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 11 genetika   MeSH
• lidské chromozomy, pár 6 genetika   MeSH
• malování chromozomů metody   MeSH
• mladiství MeSH
• myeloidní leukemie genetika   patologie   MeSH
• myosiny genetika   MeSH
• protoonkogenní protein MLL genetika   MeSH
• translokace genetická * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND: We retrospectively analyzed data from 310 patients with acute myeloid leukemia with intermediate-risk cytogenetics in first complete remission (CR1) to evaluate the usage and efficacy of various types of postremission therapy. PATIENTS AND METHODS: Cox regression with time-dependent covariates, landmark analysis, and competing risk models were used to estimate the outcomes and effects of treatment and patient- and disease-related risk factors. RESULTS: The early relapse rate and early nonrelapse mortality (NRM) were 12.8% and 4.4%, respectively. In our study, 77.2% of patients completed postremission therapy: 44% received allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT), 20% completed treatment with high-dose cytarabine (HIDAC), and 13% completed treatment with intermediate-dose cytarabine. The 3-year overall survival rate was 67.5% for patients treated with HIDAC and 63.4% after HCT (P = .5876). The NRM and relapse rate at 3 years were 0% and 58.9% after HIDAC and 21.9% and 29.3% after HCT, respectively. HCT reduced the risk of relapse (hazard ratio, 0.6; 95% confidence interval, 0.36-0.98). Total body irradiation-based myeloablative conditioning increased NRM compared with busulfan-based conditioning (hazard ratio, 8.33; 95% confidence interval, 2.52-27.45). CONCLUSION: Most patients with acute myeloid leukemia with intermediate-risk cytogenetics received allogeneic HCT, which decreased the risk of relapse but increased NRM, leading to a similar overall survival for patients who received HCT and HIDAC. Our data support the use of allogeneic transplantation for patients in CR1 from a human leukocyte antigen-matched related or unrelated donor after a busulfan-based myeloablative conditioning regimen as a primary strategy of postremission therapy for eligible younger patients.

• MeSH
• akutní nemoc MeSH
• antimetabolity antitumorózní terapeutické užití   MeSH
• celotělové ozáření MeSH
• cytarabin terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení výsledků zdravotní péče metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• homologní transplantace MeSH
• indukce remise MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myeloidní leukemie genetika   patologie   terapie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• příprava pacienta k transplantaci metody   MeSH
• proporcionální rizikové modely MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• kyselina askorbová fyziologie   terapeutické užití   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myeloidní leukemie enzymologie   farmakoterapie   genetika   MeSH
• PARP inhibitory MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

Here we report a C-terminal RUNX1 mutation in a family with platelet disorder and predisposition to myeloid malignancies. We identified the mutation c.866delG:p.Gly289Aspfs*22 (NM_001754) (RUNX1 b-isoform NM_001001890; c.785delG:p.Gly262Aspfs*22) using exome sequencing of samples obtained from eight members of a single family. The mutation found in our pedigree is within exon eight and the transactivation domain of RUNX1. One of the affected individuals developed myelodysplastic syndrome (MDS), which progressed to acute myelogenous leukemia (AML). A search for the second hit which led to the development of MDS and later AML in this individual revealed the PHF6 gene variant (exon9:c.872G > A:p.G291E; NM_001015877), BCORL1 (exon3:c.1111A > C:p.T371P; NM_001184772) and BCOR gene variant (exon4:c.2076dupT:p.P693fs; NM_001123383), which appear to be very likely second hits participating in the progression to myeloid malignancy.

• MeSH
• biopsie MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• karyotyp MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• myeloidní leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• počet trombocytů MeSH
• předškolní dítě MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protein PEBP2A2 chemie   genetika   MeSH
• rodina MeSH
• trombocytopatie krev   genetika   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

Patogeneze akutní myeloidní leukemie je několikastupňový heterogenní proces, který v naprosté většině případů vychází z vícečetných genetických aberací. Ukazuje se, že jednotlivé genetické léze hrají v tomto procesu specifickou roli, spolupracují mezi sebou a opakovaně se vyskytují v určitém hierarchickém uspořádání. V mnoha případech předchází samotné leukemii rozvoj nemaligní klonální hematopoézy, která se s výskytem dalších mutací přetváří na maligní. Postupný proces hromadění mutací dále generuje leukemické subklony, které mohou představovat i různé fenotypicky odlišné populace, s různou citlivostí na terapii a schopností vyvolat relaps onemocnění. Cílem této přehledové práce je podat stručný souhrn posledních poznatků o kinetice vzniku a rovněž relapsu akutní myeloidní leukemie a roli nejčastějších somatických mutací v těchto procesech.

The pathogenesis of acute myeloid leukaemia is a gradual heterogeneous process induced in the majority of cases by multiple genetic aberrations. The latest evidence shows that different genetic lesions play specific roles in this process, cooperate with each other and are repeatedly found in a specific hierarchical order. In many cases, frank leukaemia is preceded by the development of non-malignant clonal haematopoiesis which transforms into a neoplastic process by the generation of further mutations. The successive accumulation of mutations then produces leukemic sub-clones which may even constitute phenotypically different cell populations with different sensitivity to therapy and relapse-inducing ability. This article aims to provide a concise review of the latest data on the kinetics of acute myeloid leukaemia generation and relapse and also on the role of somatic mutations most frequently involved in these processes.

• Klíčová slova
• klonalita,
• MeSH
• hematopoetické kmenové buňky patologie   MeSH
• hematopoéza MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myeloidní leukemie * genetika   patofyziologie   MeSH
• recidiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

MicroRNAs (miRNAs) are crucial components of homeostatic and developmental gene regulation. In turn, dysregulation of miRNA expression is a common feature of different types of cancer, which can be harnessed therapeutically. Here we identify miR-139-5p suppression across several cytogenetically defined acute myeloid leukemia (AML) subgroups. The promoter of mir-139 was transcriptionally silenced and could be reactivated by histone deacetylase inhibitors in a dose-dependent manner. Restoration of mir-139 expression in cell lines representing the major AML subgroups (t[8;21], inv[16], mixed lineage leukemia-rearranged and complex karyotype AML) caused cell cycle arrest and apoptosis in vitro and in xenograft mouse models in vivo. During normal hematopoiesis, mir-139 is exclusively expressed in terminally differentiated neutrophils and macrophages. Ectopic expression of mir-139 repressed proliferation of normal CD34(+)-hematopoietic stem and progenitor cells and perturbed myelomonocytic in vitro differentiation. Mechanistically, mir-139 exerts its effects by repressing the translation initiation factor EIF4G2, thereby reducing overall protein synthesis while specifically inducing the translation of cell cycle inhibitor p27(Kip1). Knockdown of EIF4G2 recapitulated the effects of mir-139, whereas restoring EIF4G2 expression rescued the mir-139 phenotype. Moreover, elevated miR-139-5p expression is associated with a favorable outcome in a cohort of 165 pediatric patients with AML. Thus, mir-139 acts as a global tumor suppressor-miR in AML by controlling protein translation. As AML cells are dependent on high protein synthesis rates controlling the expression of mir-139 constitutes a novel path for the treatment of AML.

• MeSH
• buněčná diferenciace genetika   MeSH
• eukaryotický iniciační faktor 4G biosyntéza   genetika   MeSH
• genový knockdown MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA biosyntéza   genetika   MeSH
• myeloidní leukemie genetika   patologie   MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• proteosyntéza * MeSH
• regulace genové exprese u leukemie MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

CCCTC-binding factor (CTCF) can both activate as well as inhibit transcription by forming chromatin loops between regulatory regions and promoters. In this regard, Ctcf binding on non-methylated DNA and its interaction with the Cohesin complex results in differential regulation of the H19/Igf2 locus. Similarly, a role for CTCF has been established in normal hematopoietic development; however its involvement in leukemia remains elusive. Here, we show that Ctcf binds to the imprinting control region of H19/Igf2 in AML blasts. We also demonstrate that Smarca5, which also associates with the Cohesin complex, facilitates Ctcf binding to its target sites on DNA. Furthermore, Smarca5 supports Ctcf functionally and is needed for enhancer-blocking effect at ICR. We next asked whether CTCF and SMARCA5 control the expression of key hematopoiesis regulators. In normally differentiating myeloid cells both CTCF and SMARCA5 together with members of the Cohesin complex are recruited to the SPI1 gene, a key hematopoiesis regulator and leukemia suppressor. Due to DNA methylation, CTCF binding to the SPI1 gene is blocked in AML blasts. Upon AZA-mediated DNA demethylation of human AML blasts, CTCF and SMARCA5 are recruited to the -14.4 Enhancer of SPI1 gene and block its expression. Our data provide new insight into complex SPI1 gene regulation now involving additional key epigenetic factors, CTCF and SMARCA5 that control PU.1 expression at the -14.4 Enhancer.

• MeSH
• adenosintrifosfatasy genetika   metabolismus   MeSH
• akutní erytroblastická leukemie genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• akutní nemoc MeSH
• azacytidin farmakologie   MeSH
• buňky K562 MeSH
• chromozomální proteiny, nehistonové genetika   metabolismus   MeSH
• epigeneze genetická * MeSH
• genomový imprinting MeSH
• HeLa buňky MeSH
• imunoblotting MeSH
• insulinu podobný růstový faktor II genetika   metabolismus   MeSH
• konfokální mikroskopie MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• myeloidní leukemie genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• protoonkogenní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• represorové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• RNA dlouhá nekódující genetika   metabolismus   MeSH
• RNA interference MeSH
• trans-aktivátory genetika   metabolismus   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Významný úspech liečby s inhibítormi tyrozínkinázy (TKI) u chorých s Philadelphia chromozóm (Ph) pozitívnou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) dramaticky zmenil prognózu tohto ochorenia. Aj napriek tomu, že prvolíniová liečba CML použitím imatinibu znamená významný benefit pre väčšinu chorých, ukazuje sa, že 25–35 % pacientov potrebuje v priebehu 5 rokov zmenu liečby z dôvodu rezistencie alebo zlyhania liečby. Najčastejším mechanizmom zodpovedným za rezistenciu proti imatinibu u pacientov s CML je rozvoj mutácií v BCR-ABL kinázovej doméne. Tieto mutácie vyvolávajú rôznu mieru rezistencie proti imatinibu a zatiaľ čo niektoré z nich môžu reagovať na zvýšené dávky imatinibu, iné sú rezistentné proti nilotinibu a ďalšie vykazujú zvýšenú mieru rezistencie proti dasatinibu. Práca je prehľad liečebných možností v primárnej liečbe chronickej fázy CML a pri jej zlyhaní. Ukazuje sa, že pokroky v molekulových metódach umožňujú lepšie porozumieť podstatu choroby, zvážiť benefit a riziko terapie, individualizovať terapeutický prístup a prispôsobiť liečbu CML včas tak, aby sa minimalizovalo riziko progresie do akcelerovaných fáz.

The phenomenal success of therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKI) in Philadelphia chromosome (Ph) – positive chronic myeloid leukemia (CML) has dramatically changed the prognosis of this disease. Despite the fact that first-line therapy of CML using imatinib represents revolutionized the treatment of this disease, it became clear that during 5 years 25–35 % of the patients require change in the therapy due to the development of imatinib resistance or failure. The most frequent mechanism responsible for imatinib resistance is development of mutation in BCR-ABL kinase domain. Mutations cause different level of imatinib resistance and while some of them can be overcome by increased dose of imatinib, others seem to be resistant to nilotinib and others are more resistant to dasatinib. This review is focused on primary treatment and treatment after imatinib failure. It has been shown recently that advances in molecular methods enable to better understand disease itself, weight benefit to risk ratio of the therapy, individualize therapeutic approach and eventually adjust CML therapy earlier in order to minimize the risk of CML progression to accelerated phase. resistance, new drugs.

• Klíčová slova
• imatinib, nilotinib,
• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny genetika   MeSH
• chronická fáze myeloidní leukemie farmakoterapie   genetika   MeSH
• chronická myeloidní leukemie farmakoterapie   genetika   MeSH
• dasatinib MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• léková rezistence MeSH
• mutace MeSH
• myeloidní leukemie farmakoterapie   genetika   patofyziologie   MeSH
• piperaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• pyrimidiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• radioizotopy fluoru škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• thiazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• chemorezistence MeSH
• dítě MeSH
• Downův syndrom * genetika   komplikace   MeSH
• karyotyp MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• myeloidní leukemie * genetika   komplikace   terapie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• recidiva MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• transkripční faktor GATA1 genetika   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH
• Geografické názvy
• Japonsko MeSH

• Klíčová slova
• imatinib,
• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• dítě MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• myeloidní leukemie diagnóza   epidemiologie   genetika   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• prognóza MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH